新研究揭示了DNA包裝成hexasomes如何影響參與基因調(diào)控的酶的功能

關(guān)于DNA需要解開的東西還有很多，1983年，科學家們發(fā)現(xiàn)了hexasomes——一種幫助細胞包裝DNA的獨特分子結(jié)構(gòu)。現(xiàn)在，由海德堡EMBL的Eustermann小組進行的一項研究揭示了DNA包裝成hexasomes如何影響參與基因調(diào)控的酶的功能。

DNA是一條很長很細的線，包含著我們的基因指令。它比我們細胞內(nèi)部的微小空間要長得多，需要一個巧妙的包裝系統(tǒng)。這就是核小體發(fā)揮作用的地方，核小體是一種微小的線軸狀結(jié)構(gòu)，有助于壓縮我們的遺傳信息。多個核小體以“串珠”的方式連接在一起，共同組成染色質(zhì)，這就是由遺傳物質(zhì)(DNA)和幫助包裝和組織它的蛋白質(zhì)(如組蛋白)組成的致密纖維。

核小體在調(diào)節(jié)基因活性方面也起著至關(guān)重要的作用，決定哪些基因是開啟或關(guān)閉的。海德堡EMBL的Eustermann小組旨在了解這些結(jié)構(gòu)如何在DNA包裝的背景下起作用。

“我們對了解DNA被包裝在真核細胞細胞核中的分子原理很感興趣，我們的研究重點是可視化這種包裝如何調(diào)節(jié)基因組表達和維護的分子過程。”EMBL海德堡研究小組組長Sebastian Eustermann說。

低溫電鏡下的核小體和六聚體（hexasome）

核小體可以以不同的結(jié)構(gòu)形式存在，被稱為非經(jīng)典形式，它們可能在基因組調(diào)控中發(fā)揮著根本性的作用，但迄今為止這些作用在很大程度上尚未被探索。六聚體就是這樣一種形式。標準的核小體將DNA包裹在8個組蛋白周圍，而六聚體只包裹6個組蛋白。這種微小的結(jié)構(gòu)差異可以在細胞的分子領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

NA是一條很長很細的線，包含著我們的基因指令。它比我們細胞內(nèi)部的微小空間要長得多，需要一個巧妙的包裝系統(tǒng)。這就是核小體發(fā)揮作用的地方，核小體是一種微小的線軸狀結(jié)構(gòu)，有助于壓縮我們的遺傳信息。多個核小體以“串珠”的方式連接在一起，共同組成染色質(zhì)，這就是由遺傳物質(zhì)(DNA)和幫助包裝和組織它的蛋白質(zhì)(如組蛋白)組成的致密纖維。

核小體在調(diào)節(jié)基因活性方面也起著至關(guān)重要的作用，決定哪些基因是開啟或關(guān)閉的。海德堡EMBL的Eustermann小組旨在了解這些結(jié)構(gòu)如何在DNA包裝的背景下起作用。

“我們對了解DNA被包裝在真核細胞細胞核中的分子原理很感興趣，我們的研究重點是可視化這種包裝如何調(diào)節(jié)基因組表達和維護的分子過程。”EMBL海德堡研究小組組長Sebastian Eustermann說。

低溫電鏡下的核小體和六聚體（hexasome）

核小體可以以不同的結(jié)構(gòu)形式存在，被稱為非經(jīng)典形式，它們可能在基因組調(diào)控中發(fā)揮著根本性的作用，但迄今為止這些作用在很大程度上尚未被探索。六聚體就是這樣一種形式。標準的核小體將DNA包裹在8個組蛋白周圍，而六聚體只包裹6個組蛋白。這種微小的結(jié)構(gòu)差異可以在細胞的分子領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

近年來，由于低溫電子顯微鏡(cryo-EM)的突破，研究人員終于能夠解決典型核小體的結(jié)構(gòu)及其相互作用的蛋白質(zhì)，為它們?nèi)绾喂餐{(diào)節(jié)基因組提供了前所未有的見解。然而，到目前為止，六聚體及其相互作用體的分子細節(jié)仍不清楚，這是Eustermann的團隊一直試圖填補的空白。

“40年前，我的博士導師Daniela Rhodes發(fā)現(xiàn)了六聚體。現(xiàn)在，我的團隊終于可以**了解六聚體是如何影響染色質(zhì)重塑酶的功能的。”

染色質(zhì)重塑酶對于維持染色質(zhì)包裝的動態(tài)性質(zhì)至關(guān)重要。它們的活性可以改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和可及性，導致基因表達模式的改變。

Eustermann小組的博士生Anna Jungblut解釋說:“這些酶就像分子機器一樣工作。在ATP(一種富含能量的細胞化合物)的推動下，它們可以將DNA纏繞在組蛋白周圍。重塑因子在調(diào)節(jié)基因組中起著至關(guān)重要的作用，對細胞功能有重大影響。例如，當基因調(diào)控被破壞時，它往往會導致癌癥等疾病。”

為了研究這一過程，研究小組廣泛使用了低溫電子顯微鏡，這使他們能夠觀察到與染色質(zhì)重塑器結(jié)合的六聚體的原子結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)重塑因子識別并修飾六聚體的結(jié)構(gòu)，這表明這些非典型核小體不僅影響DNA的包裝方式，還影響酶如何解釋染色質(zhì)內(nèi)的調(diào)節(jié)信息。

“我們的研究揭示了六聚體的某些特征如何激活和調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑酶。這些有趣的見解可能會激發(fā)對細胞核中其他分子機器的研究，六聚體可能對與癌癥密切相關(guān)的人類重塑酶產(chǎn)生類似的影響。后續(xù)研究六聚體對基因組的調(diào)控將為基因調(diào)控提供新的視角。”文章一作Min Zhang說。

UCSF的Yifan Cheng和Geeta Narlikar的研究小組的發(fā)現(xiàn)進一步支持了這一發(fā)現(xiàn)，他們從結(jié)構(gòu)上表明，染色質(zhì)重塑酶在六聚體上被激活，盡管六聚體缺乏之前被認為對酶的功能至關(guān)重要的特征。在早期的一項研究中，Narlikar小組已經(jīng)從生物化學角度證明了六聚體和染色質(zhì)重塑之間的聯(lián)系。

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