新研究揭示ALS治療策略靶向mRNA和蛋白質(zhì)分布

弗朗西斯克里克研究所和倫敦大學(xué)學(xué)院(UCL)的研究人員報告說，維持運動神經(jīng)元中mRNA和蛋白質(zhì)的定位是治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)的潛在途徑。一項新的研究表明，肌萎縮側(cè)索硬化癥運動神經(jīng)元中mRNA和蛋白質(zhì)的廣泛變化與一種名為VCP的ATP酶的突變有關(guān)。這些突變可能導(dǎo)致RNA結(jié)合蛋白(RBPs)的錯誤定位，這些RBP傾向于聚集在一起，并導(dǎo)致它們所結(jié)合的mRNA的重新分布。抑制VCP部分恢復(fù)mRNA和蛋白質(zhì)定位以及其他ALS表型。這些結(jié)果表明運動神經(jīng)元RBP錯定位和mRNA重分布與ALS有關(guān)，以及VCP抑制如何用于治療。

文章發(fā)表在今天的《Neuron》雜志上。

“對于我看到的病人來說，目前還沒有有效的治療ALS的方法，這是毀滅性的，”Rickie Patani博士說。“這項研究代表了我們對導(dǎo)致als的原因的思考的轉(zhuǎn)變-它不僅僅涉及少數(shù)蛋白質(zhì)的異常運動，而是數(shù)百種蛋白質(zhì)和mRNA的異常定位。”這為研究和潛在治療開辟了新的途徑。

肌萎縮側(cè)索硬化癥運動神經(jīng)元RBP錯位與mRNA重分布

ALS的特征是RBP TDP-43的核胞質(zhì)錯誤定位。然而，最近的發(fā)現(xiàn)指出了一個更廣泛的mRNA和蛋白質(zhì)錯位問題。此外，在ALS中RBP錯定位是否導(dǎo)致mRNA重新分布在很大程度上被忽視。最近的研究發(fā)現(xiàn)mRNA輸出因子的突變可能是ALS的一個原因，這增加了越來越多的證據(jù)表明ALS與核細胞質(zhì)運輸問題有關(guān)。

第 一作者Oliver J. Ziff和他的同事們使用來自健康人和患有TARDBP和VCP突變的ALS患者的誘導(dǎo)運動神經(jīng)元來研究轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組如何在細胞內(nèi)分布。肌萎縮側(cè)索硬化癥患者運動神經(jīng)元誘導(dǎo)后，運動神經(jīng)元細胞核和細胞質(zhì)的mRNA、RBP和剪接均發(fā)生了顯著變化。結(jié)果還支持RNA加工和與RBP的相互作用對mRNA再分配至關(guān)重要的觀點，因為他們發(fā)現(xiàn)重新分配的轉(zhuǎn)錄本更有可能具有更長的3′ UTRs、RBP相互作用和剪接缺陷。

Ziff說:“我們很驚訝地看到錯誤定位的程度，特別是mRNA，因為這之前沒有報道過。現(xiàn)在的目標是找出這個問題的源頭，有許多有趣的可能性——其中之一是細胞核和細胞質(zhì)之間的運輸中斷。這項研究是一個非凡的團隊努力，我非常感謝我的同事，特別是共同**作者Jasmine Harley、Yiran Wang和Jacob Neeves。”

VCP抑制的治療潛力

研究小組進一步發(fā)現(xiàn)，用VCP ATP酶抑制劑ML240治療，可以部分恢復(fù)ALS突變體iPSMNs的mRNA和蛋白質(zhì)定位。ML240誘導(dǎo)VCP相互作用組和溶酶體定位的改變，減少氧化應(yīng)激和DNA損傷。這些發(fā)現(xiàn)突出了VCP抑制的治療潛力。

Patani說:“由于ML240改善了ALS的定位錯誤和其他疾病特征，我們現(xiàn)在需要了解這是否可以成為一種更廣泛的ALS治療方法。這只是一個開始，還有很多工作要做，但我們的工作為有效治療提供了一些希望。”

雖然iPSMNs提供了一種與疾病相關(guān)的細胞類型，但在體外培養(yǎng)和體內(nèi)組織之間存在固有的差異。雖然Ziff和他的同事們試圖比較iPSMNs中重新分布的轉(zhuǎn)錄本與死后組織中差異表達的轉(zhuǎn)錄本，但這種比較是有限的，因為脊髓組織的大量RNA測序包括各種細胞類型的混合物，并且不是運動神經(jīng)元特異性的。此外，死后樣本沒有進行分離，這限制了他們確定核細胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄本分布的能力。

研究人員建議，未來的研究應(yīng)該致力于在不同的ALS遺傳背景和模型中驗證這些發(fā)現(xiàn)。盡管存在這些局限性，這項研究為ALS的發(fā)病機制提供了有價值的機制見解，并強調(diào)了潛在的治療途徑。

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系，我們將立即進行刪除處理。