新研究揭示ALS治療策略靶向mRNA和蛋白質分布

弗朗西斯克里克研究所和倫敦大學學院(UCL)的研究人員報告說，維持運動神經元中mRNA和蛋白質的定位是治療肌萎縮性側索硬化癥(ALS)的潛在途徑。一項新的研究表明，肌萎縮側索硬化癥運動神經元中mRNA和蛋白質的廣泛變化與一種名為VCP的ATP酶的突變有關。這些突變可能導致RNA結合蛋白(RBPs)的錯誤定位，這些RBP傾向于聚集在一起，并導致它們所結合的mRNA的重新分布。抑制VCP部分恢復mRNA和蛋白質定位以及其他ALS表型。這些結果表明運動神經元RBP錯定位和mRNA重分布與ALS有關，以及VCP抑制如何用于治療。

文章發表在今天的《Neuron》雜志上。

“對于我看到的病人來說，目前還沒有有效的治療ALS的方法，這是毀滅性的，”Rickie Patani博士說。“這項研究代表了我們對導致als的原因的思考的轉變-它不僅僅涉及少數蛋白質的異常運動，而是數百種蛋白質和mRNA的異常定位。”這為研究和潛在治療開辟了新的途徑。

肌萎縮側索硬化癥運動神經元RBP錯位與mRNA重分布

ALS的特征是RBP TDP-43的核胞質錯誤定位。然而，最近的發現指出了一個更廣泛的mRNA和蛋白質錯位問題。此外，在ALS中RBP錯定位是否導致mRNA重新分布在很大程度上被忽視。最近的研究發現mRNA輸出因子的突變可能是ALS的一個原因，這增加了越來越多的證據表明ALS與核細胞質運輸問題有關。

第 一作者Oliver J. Ziff和他的同事們使用來自健康人和患有TARDBP和VCP突變的ALS患者的誘導運動神經元來研究轉錄組和蛋白質組如何在細胞內分布。肌萎縮側索硬化癥患者運動神經元誘導后，運動神經元細胞核和細胞質的mRNA、RBP和剪接均發生了顯著變化。結果還支持RNA加工和與RBP的相互作用對mRNA再分配至關重要的觀點，因為他們發現重新分配的轉錄本更有可能具有更長的3′ UTRs、RBP相互作用和剪接缺陷。

Ziff說:“我們很驚訝地看到錯誤定位的程度，特別是mRNA，因為這之前沒有報道過。現在的目標是找出這個問題的源頭，有許多有趣的可能性——其中之一是細胞核和細胞質之間的運輸中斷。這項研究是一個非凡的團隊努力，我非常感謝我的同事，特別是共同**作者Jasmine Harley、Yiran Wang和Jacob Neeves。”

VCP抑制的治療潛力

研究小組進一步發現，用VCP ATP酶抑制劑ML240治療，可以部分恢復ALS突變體iPSMNs的mRNA和蛋白質定位。ML240誘導VCP相互作用組和溶酶體定位的改變，減少氧化應激和DNA損傷。這些發現突出了VCP抑制的治療潛力。

Patani說:“由于ML240改善了ALS的定位錯誤和其他疾病特征，我們現在需要了解這是否可以成為一種更廣泛的ALS治療方法。這只是一個開始，還有很多工作要做，但我們的工作為有效治療提供了一些希望。”

雖然iPSMNs提供了一種與疾病相關的細胞類型，但在體外培養和體內組織之間存在固有的差異。雖然Ziff和他的同事們試圖比較iPSMNs中重新分布的轉錄本與死后組織中差異表達的轉錄本，但這種比較是有限的，因為脊髓組織的大量RNA測序包括各種細胞類型的混合物，并且不是運動神經元特異性的。此外，死后樣本沒有進行分離，這限制了他們確定核細胞質轉錄本分布的能力。

研究人員建議，未來的研究應該致力于在不同的ALS遺傳背景和模型中驗證這些發現。盡管存在這些局限性，這項研究為ALS的發病機制提供了有價值的機制見解，并強調了潛在的治療途徑。

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