新研究揭示IL-17炎癥為什么會走向慢性化的問題

在國家自然科學(xué)基金項目（批準(zhǔn)號：82230116、81773743）等資助下，南京大學(xué)徐強教授團隊在白細(xì)胞介素-17（IL-17）信號介導(dǎo)炎癥慢性化持續(xù)機制方面取得進展。研究成果以“白細(xì)胞介素-17受體信號的自激活可維持炎癥持續(xù)并促進疾病進展（An autonomous activation of interleukin-17 receptor signaling sustains inflammation and promotes disease progression）”為題，于2023年7月19日在線發(fā)表于《免疫》（Immunity）雜志。論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761323002698。

IL-17在銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥等多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，針對IL-17及其受體的抗體類療法是這些疾病的最新治療方法。然而，除少數(shù)疾病外，該療法在多種IL-17相關(guān)疾病的臨床試驗中因無效甚至加重疾病而宣告失敗或被迫中止，其原因一直未明。這不僅極大地限制了抗IL-17療法在相關(guān)疾病中的應(yīng)用前景，也提示IL-17信號中可能存在未知的分子事件。

　　該研究揭示了基礎(chǔ)IL-17信號中一個過去未被報道過的“后門”機制——由IL-17本身所設(shè)置的IL-17R信號自激活，以加速和維持炎癥的長期持續(xù)，并抵御相應(yīng)的抗IL-17療法。即IL-17介導(dǎo)的炎癥信號可以不依賴于IL-17本身而得以持續(xù)，其分子基礎(chǔ)是含Src同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）介入IL-17R信號，通過取代基礎(chǔ)IL-17信號中的TNF受體關(guān)聯(lián)因子5（TRAF5），形成IL-17R-Act1-SHP2復(fù)合物，使核因子κB激活劑1（Act1）去磷酸化，從而激活下游炎癥信號（圖）。在相關(guān)疾病中，高表達的SHP2可由IL-17本身所誘導(dǎo)，此后即使沒有IL-17刺激，IL-17R信號依然存在；在小鼠膠原關(guān)節(jié)炎模型中，當(dāng)臨床評分達到3分以上（SHP2表達升高）再開始給藥，抗IL-17抗體的治療作用幾乎消失。特異性敲除SHP2或抑制SHP2活性均可顯著延遲小鼠發(fā)病，降低疾病的嚴(yán)重程度。進一步研究發(fā)現(xiàn)，抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物艾拉莫德可以通過直接競爭結(jié)合Act1，實現(xiàn)對基礎(chǔ)IL-17信號和IL-17R信號自激活的雙重抑制，在上述抗IL-17抗體無效的模型中呈現(xiàn)了顯著的療效。

該研究回答了長期以來IL-17炎癥為什么會走向慢性化的問題，解釋了抗IL-17療法在相關(guān)疾病的臨床試驗中屢遭失敗的原因，展示了靶向該后門機制的應(yīng)用前景，為研發(fā)原創(chuàng)新藥提供了新方向。類似這樣的“后門”機制也可能存在于其他炎癥信號通路中，可望為慢性炎癥性疾病的治療開辟新的途徑。

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