新研究發(fā)現(xiàn)，從癌癥幸存者身上發(fā)現(xiàn)了超級(jí)T細(xì)胞可識(shí)別多種不同癌癥相關(guān)靶標(biāo)

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)卡迪夫大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員在成功治愈晚期實(shí)體癌的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一類高級(jí)殺傷性T細(xì)胞。他們指出這些占主導(dǎo)地位的、成功的殺傷性T細(xì)胞能夠同時(shí)識(shí)別多種不同的癌癥相關(guān)靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月24日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapy”。在此之前，科學(xué)家們一直認(rèn)為單個(gè)殺傷性T細(xì)胞只能看到癌細(xì)胞上的一個(gè)靶標(biāo)。如今，這些作者發(fā)現(xiàn)的高級(jí)殺傷性T細(xì)胞與之前研究的T細(xì)胞不同，它們具有**的特性，能夠同時(shí)以多種方式攻擊癌癥。

這些作者做了什么？

這些作者研究了在丹麥國(guó)家癌癥免疫治療中心（CCIT-DK）接受腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）療法的晚期實(shí)體癌患者。TIL療法是從患者的腫瘤中提取白細(xì)胞（T細(xì)胞），在實(shí)驗(yàn)室中大量培養(yǎng)它們，然后將它們回輸給患者，幫助免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞。CCIT-DK是歐洲TIL療法的先驅(qū)。

在過(guò)去十年進(jìn)行的I/II期臨床試驗(yàn)中，31名患者接受了TIL療法。為這些患者提供的所有 TIL 細(xì)胞都是 T 細(xì)胞。然后，這些作者等待觀察這些患者中哪些人清除了癌癥，并將重點(diǎn)放在他們身上。

然后，他們用儲(chǔ)存的患者自身腫瘤細(xì)胞樣本挑戰(zhàn)這些患者的血細(xì)胞，看看哪些 T 細(xì)胞有反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，癌癥幸存者在清除癌癥一年多后，仍然對(duì)自己的癌癥表現(xiàn)出非常強(qiáng)的殺傷性 T 細(xì)胞反應(yīng)。

隨后，這些作者繼續(xù)研究這些殺傷性 T 細(xì)胞是如何區(qū)分癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的。通過(guò)使用算法，他們成功地預(yù)測(cè)了癌癥特異性T細(xì)胞能識(shí)別什么，預(yù)測(cè)的依據(jù)是T細(xì)胞對(duì)什么產(chǎn)生反應(yīng)，以及已知健康細(xì)胞和癌細(xì)胞之間存在哪些蛋白差異。

他們發(fā)現(xiàn)，這些新的能夠識(shí)別多種靶標(biāo)的 T 細(xì)胞能夠識(shí)別癌細(xì)胞內(nèi)蛋白的多種變化。總之，他們?cè)趲酌┌Y幸存者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了這些能夠識(shí)別多種靶標(biāo)的 T 細(xì)胞。

論文通訊作者、卡迪夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Andy Sewell教授說(shuō)，“我們想知道一些接受過(guò)TIL療法治療的晚期癌癥患者是如何成功清除癌癥的，因此我們?nèi)ふ掖鸢浮Ｍㄟ^(guò)觀察TIL療法治療后癌癥被完全清除的患者的血液，我們追蹤到了成功的T細(xì)胞。我們用患者自身的癌癥、其他患者的癌癥以及其他癌癥類型對(duì)它們進(jìn)行了測(cè)試。”

“結(jié)果表明，癌癥幸存者體內(nèi)能夠識(shí)別多種靶標(biāo)的殺傷性 T 細(xì)胞識(shí)別癌癥的能力大大優(yōu)于普通的抗癌殺傷性 T 細(xì)胞。此外，同時(shí)對(duì)多種癌癥相關(guān)蛋白做出反應(yīng)的能力意味著這些T細(xì)胞可以對(duì)大多數(shù)類型的癌癥做出反應(yīng)，因?yàn)榘┌Y只需要表達(dá)其中一種異常的靶標(biāo)就會(huì)被識(shí)別為危險(xiǎn)的靶標(biāo)并被殺死。重要的是，我們?cè)诎┌Y幸存者的血液中發(fā)現(xiàn)了大量能夠識(shí)別多種靶標(biāo)的 T 細(xì)胞。迄今為止，我們還沒(méi)有在癌癥進(jìn)展患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)這類能夠識(shí)別多種靶標(biāo)的 T 細(xì)胞。到目前為止，患者人數(shù)還很少，但是能夠識(shí)別多種靶標(biāo)的T細(xì)胞仍有可能與完全緩解或癌癥清除有關(guān)。”

這些作者的下一步是什么？

雖然這項(xiàng)新研究表明，癌癥幸存者體內(nèi)的T細(xì)胞可以同時(shí)識(shí)別多種不同的靶標(biāo)，并殺死多種癌癥，但要將能夠識(shí)別多種靶標(biāo)的T細(xì)胞與癌癥清除明確聯(lián)系起來(lái)，還需要在更大的患者群體中開(kāi)展進(jìn)一步的研究工作。

成功預(yù)測(cè)T細(xì)胞識(shí)別的靶標(biāo)是癌癥研究中的重大挑戰(zhàn)之一，而且通過(guò)了解癌癥已被成功清除的患者體內(nèi)的抗癌T細(xì)胞實(shí)際識(shí)別的靶標(biāo)，有可能極大地改善未來(lái)的癌癥治療。

Sewell教授說(shuō)，“這項(xiàng)研究增進(jìn)了我們對(duì)免疫系統(tǒng)在癌癥中作用的了解，雖然還有更多的研究工作要做，但這是未來(lái)開(kāi)發(fā)免疫療法治療癌癥的積極一步。”

論文共同**作者Garry Dolton博士說(shuō)，“我們?nèi)缃褚呀?jīng)在多名癌癥幸存者身上看到了能夠識(shí)別多種靶標(biāo)的T細(xì)胞，因此研究這些細(xì)胞是否與良好的預(yù)后有關(guān)將是下一步的關(guān)鍵。除此之外，我們還可以在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)這些T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造。因此，我們希望研究能夠識(shí)別多種靶標(biāo)的T細(xì)胞在經(jīng)過(guò)基因改造后能否用于治療各種癌癥，就像如今的工程化CAR-T細(xì)胞用于治療某些類型的白血病一樣。這項(xiàng)研究還需要幾年的時(shí)間，但我們對(duì)目前的研究結(jié)果感到鼓舞。”

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