新發(fā)現(xiàn)！mRNA納米脂質(zhì)體+DC細(xì)胞療法！CATCH在小鼠模型中對(duì)抗黑色素瘤

有效的腫瘤免疫治療通常被腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子阻斷，導(dǎo)致腫瘤的促進(jìn)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員將mRNA脂質(zhì)納米顆粒和樹(shù)突狀細(xì)胞療法(稱為CATCH)結(jié)合起來(lái)，通過(guò)逐步克服免疫抑制腫瘤微環(huán)境來(lái)促進(jìn)癌癥免疫周期。

多種類型的糖醇衍生的脂質(zhì)納米顆粒被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)癌癥免疫周期。首先，一類含有CD40配體mRNA的脂質(zhì)納米顆粒在腫瘤組織中誘導(dǎo)強(qiáng)大的免疫原性細(xì)胞死亡，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)抗原的釋放和CD40配體的表達(dá)。接下來(lái)，通過(guò)另一種脂質(zhì)納米顆粒封裝CD40 mRNA進(jìn)行工程化的樹(shù)突狀細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移，然后被腫瘤組織中的CD40配體分子激活。這促進(jìn)了多種細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，以及樹(shù)突狀細(xì)胞上共刺激分子的上調(diào)，這對(duì)于腫瘤微環(huán)境的重編程和啟動(dòng)T細(xì)胞反應(yīng)至關(guān)重要。樹(shù)突狀細(xì)胞向T細(xì)胞呈遞腫瘤相關(guān)抗原后，上述所有步驟都有助于增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞免疫，從而根除已建立的腫瘤，抑制遠(yuǎn)端病變并防止腫瘤再攻擊。

創(chuàng)新思路結(jié)合兩種熱點(diǎn)療法雙管齊下

抗原呈遞細(xì)胞（APC）是機(jī)體免疫反應(yīng)的首要環(huán)節(jié)，能否進(jìn)行有效的抗原提呈直接關(guān)系到免疫激活和免疫耐受的誘導(dǎo)。樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是最強(qiáng)的APC，特點(diǎn)是能夠刺激初始T細(xì)胞增殖，而其他抗原呈遞細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞僅能刺激已經(jīng)活化的或記憶性T細(xì)胞。可以說(shuō)樹(shù)突狀細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答的始動(dòng)者，在癌癥免疫周期中，樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)抗原呈遞“教育”初始T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。而癌細(xì)胞也會(huì)采用各種策略來(lái)關(guān)閉癌癥免疫周期的各個(gè)階段，這種免疫抑制環(huán)境阻礙了能殺死癌癥的T細(xì)胞的激活，從而允許腫瘤生長(zhǎng)。

“大多數(shù)提高樹(shù)突狀細(xì)胞這一關(guān)鍵作用的方法——或過(guò)繼細(xì)胞療法——旨在增加樹(shù)突狀細(xì)胞表面的特定分子與腫瘤細(xì)胞結(jié)合時(shí)提供給它們的激活信號(hào)。然而，這些藥物在臨床試驗(yàn)中并沒(méi)有像希望的那樣成功。這是因?yàn)槟[瘤傾向于以不同的方式進(jìn)化，以關(guān)閉癌癥免疫周期的每個(gè)階段，”該研究的通訊作者、腫瘤學(xué)教授、伊坎基因組學(xué)研究所和伊坎西奈山馬克和詹妮弗·利普舒爾茨精密免疫學(xué)研究所的成員董亦周博士說(shuō)。

研究人員將他們的方法命名為CATCH。作為治療方案的一部分，研究人員使用新型脂質(zhì)納米顆粒遞送兩種mRNA療法——這一過(guò)程類似于成功用于COVID-19疫苗的過(guò)程——以確保樹(shù)突狀細(xì)胞被充分激活，以增強(qiáng)已建立腫瘤的癌癥免疫周期。

研究人員使用多種生物測(cè)定方法來(lái)深入了解CATCH方案對(duì)不同類型免疫細(xì)胞的影響，他們表明，他們的策略不僅重新激活了這個(gè)循環(huán)，而且還消除了其他階段的障礙。這導(dǎo)致了腫瘤微環(huán)境的變化，使其從具有削弱T細(xì)胞抗癌能力的細(xì)胞類型轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袑?shí)際支持和增強(qiáng)T細(xì)胞抗癌能力的細(xì)胞類型。

除了在黑色素瘤小鼠模型上的積極發(fā)現(xiàn)之外，研究人員還進(jìn)行了進(jìn)一步的測(cè)試，以評(píng)估CATCH方案在更廣泛地重新啟動(dòng)癌癥免疫周期方面的有效性。他們的研究顯示了令人鼓舞的結(jié)果，因?yàn)檫@種療法使B細(xì)胞淋巴瘤小鼠模型的腫瘤減少了83%。他們還在患有乳腺癌的小鼠模型中進(jìn)行了測(cè)試，大約一半的小鼠對(duì)該藥物有良好的反應(yīng)。

接下來(lái)，研究人員計(jì)劃在患者早期臨床試驗(yàn)中使用CATCH方案的可行性和安全性測(cè)試。伊坎基因組學(xué)研究所所長(zhǎng)、伊坎西奈山馬克和詹妮弗·利普舒爾茨精密免疫學(xué)研究所副所長(zhǎng)Brian Brown博士說(shuō)，“樹(shù)突狀細(xì)胞一直是開(kāi)發(fā)新癌癥療法的關(guān)鍵焦點(diǎn)，因?yàn)檫@些細(xì)胞組織了癌癥免疫周期。理論上，使用這種特殊mRNA技術(shù)的CATCH方案有可能為使用樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)行癌癥免疫治療提供一種更有效的方法，以治療各種實(shí)體腫瘤。”

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