新研究發現“蜘蛛狀”線粒體結構啟動全細胞的應激反應

線粒體通常被稱為“細胞的發電站”，以其能量供應者的角色而聞名，但這些細胞器對維持我們的整體健康也至關重要。線粒體應激與衰老和與年齡相關的疾病(包括神經退行性疾病)有關，但對線粒體應激信號背后的分子機制的理解有限?，F在，斯克里普斯研究所的科學家們的一項研究揭示了這一過程中的重要一步。

這項新研究發表在2023年8月7日的《Nature Structural & Molecular Biology》雜志上，展示了線粒體蛋白質結構是如何激活細胞的綜合應激反應(ISR)的——這是幫助我們的細胞保持健康的關鍵途徑。研究人員認為，這種線粒體結構由一種名為DELE1的蛋白質組成，可以作為未來治療與年齡相關疾病的靶點。

“了解這種信號通路的分子細節可以幫助我們潛在地開發一系列疾病的治療方法，如神經退行性疾病、癌癥和心臟病，”**作者、斯克里普斯研究所Gabriel Lander實驗室的博士后Jie Yang博士說。

為了維持細胞功能和健康，線粒體必須不斷地感知和響應壓力源，如病毒感染和缺鐵。然而，隨著人們年齡的增長，他們這樣做的能力會下降。

“就像我們身體的其他部分一樣，線粒體會衰老，生產力會稍微下降，”合著者Kelsey Baron說，他是斯克里普斯研究所Luke Wiseman實驗室的研究生?！爱斈愕木€粒體生產力下降時，你的細胞就沒有足夠的能量來對抗不同的壓力源，許多人認為這是神經變性的主要觸發因素?！?/span>

線粒體處理壓力的一種方法是激活ISR。先前的研究表明，DELE1蛋白參與激活這種綜合應激反應，但在此之前，人們對該蛋白的分子結構知之甚少。表征DELE1的結構是理解和治療與線粒體應激相關疾病的關鍵一步。

研究人員專注于DELE1的一個片段，即C端，已知它積極參與了ISR的啟動。當他們分離出這個片段時，他們驚訝地發現它比預期的要重得多，這表明該蛋白質片段的多個拷貝結合在一起。利用電子顯微鏡，研究小組發現這種蛋白質復合物(或低聚物)是一個高度對稱的圓柱體，由八個相同的片段組成——換句話說，一個八聚體。

“完全出乎意料的是，它形成了這個更大的低聚結構，”該研究的通訊作者之一、斯克里普斯研究所綜合結構和計算生物學系教授Gabriel Lander博士說?！斑@有點像兩只四條腿的蜘蛛，它們的腿纏繞在一起，形成了這個靈活的圓柱形結構?！?/span>

研究人員捕獲了超過12,000張八聚體的電子顯微鏡圖像，然后使用算法生成三維結構模型。然后，通過觀察結構中不同氨基酸(蛋白質的組成部分)的位置，他們能夠確定哪些氨基酸參與了八聚體的結合和組裝。

為了測試DELE1的寡聚化是否需要激活ISR，研究人員隨后在一些關鍵氨基酸中引入突變，這將破壞DELE1結合在一起的能力。當他們培養含有這種突變的、不可寡聚化的DELE1版本的細胞時，細胞無法激活isr -這表明寡聚化對于激活這種應激信號通路至關重要。

研究人員說，下一步是找到利用這種結構信息來操縱這些途徑的方法——特別是在不同的疾病和失調中。

“知道這個寡聚化步驟是一個潛在的調控位點，為我們提供了一個潛在的藥物開發平臺，”斯克里普斯研究所分子醫學系教授、通訊作者Luke Wiseman博士說?！拔覀冋J為，針對這一途徑有可能改善各種不同疾病的治療結果?！?/span>

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