理性化設(shè)計(jì)的mRNA納米疫苗可增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果

  mRNA腫瘤疫苗是一種十分有潛力的癌癥免疫療法。然而，mRNA腫瘤抗原的遞送受到多種生理因素的影響，導(dǎo)致其在體內(nèi)快速被清除、缺乏淋巴結(jié)或樹突狀細(xì)胞靶向性、易降解、不易透過細(xì)胞膜及溶酶體屏障等。因此，提高mRNA抗原的遞送效率，是改善mRNA腫瘤疫苗免疫治療效果的關(guān)鍵。

2023年8月11日，上海藥物所李亞平團(tuán)隊(duì)在National Science Review上發(fā)表了mRAN納米疫苗方面的研究成果“STING agonist-boosted mRNA immunization via intelligent design of nanovaccines for enhancing cancer immunotherapy”。

　　該研究利用機(jī)器學(xué)習(xí)手段指導(dǎo)納米疫苗的理性化設(shè)計(jì)，使其兼具高樹突狀細(xì)胞靶向性和高mRNA抗原呈遞效率，實(shí)現(xiàn)mRNA抗原和環(huán)二核苷酸類STING激動(dòng)劑的高效協(xié)同遞送，提高了癌癥免疫治療效果。通過增強(qiáng) mRNA 抗原和環(huán)二核苷酸類STING激動(dòng)劑cGAMP的淋巴結(jié)靶向遞送并增強(qiáng)抗原呈遞，有效激活STING信號(hào)通路，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答與免疫記憶效應(yīng)，提高對(duì)結(jié)直腸癌、黑色素瘤的免疫治療效果。該研究為mRNA納米腫瘤疫苗的理性化設(shè)計(jì)、構(gòu)建與開發(fā)提供了新思路。

  該研究建立了基于納米載體數(shù)據(jù)庫（2010-2021, web of science）的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，確定了高效遞送mRNA和cGAMP的納米疫苗的關(guān)鍵參數(shù)，制備了基于苯硼酸接枝聚乙烯亞胺的mRNA/cGAMP 納米復(fù)合物，并進(jìn)一步包被陰離子脂質(zhì)材料獲得該納米疫苗：（1）納米疫苗的表面負(fù)電荷減少了與基質(zhì)中帶負(fù)電糖胺聚糖的作用，提高納米疫苗在淋巴結(jié)蓄積；（2）納米疫苗被淋巴結(jié)內(nèi)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）攝取后，促進(jìn)mRNA和cGAMP從內(nèi)體向胞質(zhì)釋放，有效激活STING通路并誘導(dǎo)APCs呈遞腫瘤抗原；（3）STING通路的激活促進(jìn)IFN-I的釋放，激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答，殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。與單獨(dú)mRNA疫苗相比，基于該納米疫苗的治療策略在黑色素瘤和結(jié)直腸癌模型中展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效果。

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