新研究表明生發中心Tfh和T記憶細胞的命運決定論

濾泡輔助性T細胞或Tfh細胞在免疫防御中起著至關重要的作用。沒有Tfh細胞，B細胞不能形成生發中心(GC)反應，在此過程中產生高親和力抗體。

當幼稚CD4陽性CD4+ T細胞收到身體其他部位感染的消息時，它們被額外的細胞表面標記物激活，并向兩個方向分化，成為PD-1+CXCR5 -或PD-1+CXCR5+ T細胞。PD-1和CXCR5是兩種不同的細胞表面標記物，正負號表明它們是否存在。

PD-1+CXCR5+CD4+ T細胞具有分化、進入b細胞濾泡并成熟為GC-Tfh細胞的能力。這些GC-Tfh細胞對生發中心的形成至關重要，生發中心是B細胞產生高親和力抗體的地方。

但是這些PD-1+CXCR5+CD4+ T細胞有一個謎團。雖然一些PD-1+CXCR5+CD4+細胞進入卵泡，但其他細胞不進入。現在，伯明翰阿拉巴馬大學的Hui Hu博士和他的同事們已經發現了一種細胞表面標記物，它可以指示哪些T細胞會進入卵泡，哪些會留在卵泡外面。他們在發表在《Nature Communications》上的一項研究中報告說，細胞表面蛋白Tigit的持續出現，識別出Tigit陽性的PD-1+CXCR5+CD4+ T細胞，或前Tfh，將成為GC-Tfh細胞。

“PD-1+CXCR5+CD4+ T細胞中哪一個會分化為PD-1hiCXCR5hi GC-Tfh細胞，而其他細胞的命運則不同，這是Tfh領域長期存在的問題，”UAB微生物學系副教授Hu說。

重要的是，Tigit陰性的PD-1+CXCR5+CD4+ T細胞被發現是長壽命記憶CXCR5+CD4+ T細胞的前體，它將迅速喚醒對同一病原體后來感染的免疫反應。

Hui Hu和共同**作者Fangming Zhu，以及明尼蘇達大學微生物系的Ryan J. McMonigle醫學博士，也研究了記憶T細胞的形成。研究發現，表面標記物CCR7在CXCR5+CD4+ T記憶細胞而不是CXCR5 - CD4+ T記憶細胞中重新表達，導致一些CCR7+CXCR5+CD4+ T細胞被識別為中樞記憶CD4+ T細胞。

“在我們的研究中，使用流感病毒感染和蛋白質免疫模型，我們已經發現CCR7和CD62L可以偏向于CXCR5+ T細胞或在CXCR5 - CD4+ T記憶細胞和CXCR5+CD4+ T記憶細胞之間平等表達的條件，”胡說。Hu和他的同事們發現，T細胞反應的強度——受局部環境內競爭的影響，以及排液與非排液二級淋巴器官的位置——以及挑戰的類型，病毒感染或抗原免疫，在決定CD4+ T細胞的中樞記憶表型中起著關鍵作用。

“考慮到歷史背景和當前圍繞CXCR5+‘中樞記憶’CD4+ T細胞的爭議，以及CXCR5 - CD4+ T細胞和CXCR5+CD4+ T細胞之間的差異，我們的發現將促使該領域重新評估我們如何描述不同的記憶CD4+ T細胞，”Hui Hu說。“GC-Tfh細胞在多大程度上產生記憶性CXCR5+CD4+ T細胞也是一個懸而未決的問題。”

Hu說，之前的大量研究和目前的許多研究仍然沒有將PD-1+CXCR5+Bcl6+ pre-Tfh細胞與PD-1hiCXCR5hiBcl6hi生發中心- Tfh細胞分離開來。UAB的研究人員還表明，前Tfh細胞在向GC-Tfh細胞過渡的過程中經歷了長時間的分化，正如在差異基因表達的實質性變化中所看到的那樣，基因要么被激活，要么被關閉。他們還發現了分化過程中染色質可接近性的差異——染色體中DNA的包裝被放松以允許基因表達。

“重要的是，我們發現c-Maf，一種被報道參與Tfh細胞分化的轉錄因子，在從前Tfh細胞到GC-Tfh細胞的過渡步驟中發揮了關鍵作用，”Hu說。“更令人興奮的是，我們已經確定了c-Maf下游因子Plekho1，作為一種新的調節因子，在GC-Tfh細胞分化中起著特定階段的作用。”

“我們的研究澄清了Tfh細胞分化的幾個重要但有爭議的點，并提供了令人信服的證據來闡明GC-Tfh細胞分化和不同CD4+記憶T細胞的復雜性，”Hui Hu說。

這些發現為研究Tfh細胞分化和CD4+ T細胞記憶的基本機制開辟了許多新的途徑。細胞如何選擇一種命運而不是另一種命運，這種命運又是如何維持的，這是生物學中最基本的問題之一。了解Tfh細胞分化的各個階段、細胞亞群和潛在的調節機制可以促進設計治療傳染病和自身免疫性疾病的新策略，并有助于針對新的大流行威脅開發疫苗。

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