新發現癌細胞和免疫系統之間的新關系：癌癥是如何重新連接一個關鍵免疫途徑來擴散的

研究摘要：

新的研究表明，通常保護人體免受病毒和癌癥侵害的關鍵免疫途徑——STING途徑，實際上是如何抑制免疫反應并幫助癌癥擴散的。

當STING持續被激活時，它會導致脫敏和下游信號的重新布線，從而抑制產生的抗腫瘤免疫，從而幫助癌癥轉移。

研究結果表明，基于生物標志物的方法可以幫助確定哪些患者可能從STING激活中受益，哪些患者可能從STING抑制中受益。

該研究還揭示了為什么STING激活迄今為止在早期臨床試驗中表現出有限的療效。

這一發現是通過一種被稱為ContactTracing的新計算方法揭示的，該方法可以預測腫瘤微環境中細胞間的相互作用和對這些事件的反應。這種方法為理解細胞類型之間的合作是關鍵的疾病狀況帶來了希望。

由紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)和威爾康奈爾醫學中心的研究人員領導的一項研究發現了癌細胞和免疫系統之間的新關系，并展示了癌癥如何自私地劫持通常有益的免疫途徑。

通常，激活這一關鍵的免疫途徑：被稱為STING途徑，會引發強烈的炎癥反應，保護身體免受外來和不健康細胞的侵害。但研究人員發現，長時間激活同一途徑會導致脫敏，并最終導致細胞信號的“重新布線”，從而幫助和教唆癌癥的擴散。

Samuel Bakhoum博士說，“你可能會把它想象成汽車報警器，如果它很少響起，那就會引起你的注意。但如果它一直在響，你就會習慣它，把它放在一邊。”

研究結果發表在8月23日的《自然》雜志上，有助于解釋為什么激活STING的藥物(STING激動劑)在晚期癌癥患者的臨床試驗中失敗，并表明，與直覺相反，許多患者實際上可能受益于阻斷STING激活的藥物(STING抑制劑)。

Bakhoum博士說:“已經有數百萬美元投資于激活STING途徑來對抗癌癥的藥物，到目前為止，在臨床試驗中，它們還沒有顯示出顯著的抗癌功效。在實驗室里，這些藥物很有希望，但在一項對47名患者的試驗中，只有兩名患者的癌癥出現了部分反應。在另一項超過100名患者的試驗中，STING激動劑與另一種免疫療法聯合使用，總有效率為10%。因此，推動這項研究的問題是，“盡管在臨床前環境中有這樣的希望，為什么它們不起作用?”’”

該團隊的發現是通過在該研究的另一位資深作者Ashley Laughney博士的實驗室開發一種創新的計算工具而成為可能的。Ashley Laughney博士是威爾康奈爾醫學院(Weill Cornell Medicine)生理學和生物物理學助理教授。

這種方法被稱為ContactTracing，它可以預測細胞間的相互作用，還可以檢測腫瘤生長過程中不同細胞對刺激的反應。通過將相互作用繪制成一種曼陀羅狀的圖案，該工具揭示了STING途徑的長期激活導致細胞信號的變化，從而吸引抑制腫瘤內部和周圍區域免疫反應的細胞。

“這不僅僅是記錄A型細胞是否可能與B型細胞相互作用的另一種工具，我們正在研究這些相互作用是否以及如何影響接收信號的細胞。”

該研究由來自Bakhoum和Laughney實驗室的四名共同**作者組成的團隊領導：Bakhoum實驗室的博士后研究員Jun Li、高級研究技術人員Mercedes Duran博士、計算科學家Melissa Hubisz博士，以及來自勞尼實驗室的三機構計算生物學和醫學研究生Ethan eele。

當細胞分裂失控時

這項研究的核心是一種被稱為染色體不穩定性的現象。

Bakhoum博士實驗室參與了MSK人類腫瘤和發病機制項目，他說:“這是癌癥的一個特征，尤其是晚期癌癥，正常的細胞分裂過程變得混亂。”

他解釋說，如果染色體是身體的指導手冊，那就像有一些細胞最終會有很多復制和/或缺失的頁面。

Bakhoum博士說:“我們知道染色體不穩定是癌癥擴散能力的重要驅動因素，也就是轉移。我們在這里發現，免疫系統在這個過程中起著核心作用。”

癌細胞和免疫系統之間的合作是由STING驅動的

MSK和威爾康奈爾醫學的研究人員之前的一項合作也發表在《自然》雜志上，該合作表明，由染色體不穩定引發的復雜事件鏈導致了驅動癌癥轉移的細胞變化。

為了弄清楚免疫系統的作用，這項新研究使用了免疫系統功能完全或免疫系統功能嚴重削弱的癌癥小鼠模型。研究人員還觀察了染色體不穩定性高低的腫瘤細胞，以及缺少STING1基因的細胞。這種基因產生一種叫做STING的蛋白質，當檢測到細胞質中的外來DNA分子時，這種蛋白質會激活炎癥反應。

“我們發現，這種效果在很大程度上取決于免疫系統，基本上，染色體不穩定的癌細胞和免疫細胞之間存在著邪惡的合作，而這種合作是由STING驅動的。”

小鼠癌癥模型的結果隨后在健康細胞和人類患者的腫瘤樣本中得到驗證。

例如，研究人員用STING激動劑(為人類患者開發的藥物的基礎)治療一種簡單類型的細胞，稱為成纖維細胞，并觀察到強烈的初始免疫反應。

“但到了第五天，你基本上就沒有免疫反應了，細胞很快對這種促炎途徑變得不敏感，這反映了我們在癌細胞中看到的反應。相反，細胞開始發出抑制免疫反應的應激反應信號，從而產生相反的效果。”

深入研究復雜的細胞間相互作用

科學家們使用了一種叫做單細胞測序的技術來了解腫瘤內部和周圍所有不同的細胞參與者(也稱為腫瘤微環境)。該技術允許對所有類型的細胞進行詳細分析，如巨噬細胞、T細胞、B細胞、中性粒細胞和腫瘤細胞，以及它們表達的配體和受體。值得注意的是，為了進行通信，細胞通常會釋放與靶細胞表面的互補受體結合的配體，從而引發靶細胞行為的改變。雖然大多數預測細胞間相互作用的方法僅僅基于互補配體-受體對的相互表達，但研究小組關注的是它們的相互作用是否真的改變了接收信號的細胞。

“我們最重要的發現之一是，改變染色體不穩定性的水平或STING的激活會極大地改變腫瘤內部和周圍環境的反應，”Laughney博士說。

為了了解癌細胞和不同免疫細胞之間的有效相互作用，研究人員開發了ContactTracing。通過設計，該工具利用了現實世界生物學的可變性，而不需要事先的知識。

該方法基于一個簡單的前提，即在給定的腫瘤中，存在固有的生物多樣性，并非每個癌細胞都會分泌相同的結合分子或配體。Laughney博士解釋說，并不是每個免疫細胞都會為這種配體表達正確的受體。

因此，通過比較相互作用的細胞和不相互作用的細胞，該工具可以讓科學家更清楚地了解兩者之間的相互作用究竟改變了什么。

她說:“當你觀察在癌癥微環境中引發反應的影響時，那些染色體不穩定的癌細胞上的所有配體都與一種特定的細胞應激反應有關——這種反應恰好涉及STING。”

當同樣的相互作用在低染色體不穩定性或從癌細胞中耗盡STING的情況下被檢測時，它們會引發不同的反應——一種攻擊癌細胞的強烈免疫反應。

Laughney博士指出，新的ContactTracing方法還可以幫助闡明細胞間相互作用至關重要的生物學和疾病的其他領域。

研究結果提示治療機會

Bakhoum博士說，這項研究的結果表明，對于許多由染色體不穩定性驅動的晚期癌癥患者來說，改善治療方法是一個機會。

他說:“在這些患者中激活STING不是很有效的原因似乎是，由于染色體不穩定途徑的持續激活，大多數患者的細胞已經對它脫敏了。與直覺相反，這些患者實際上可能受益于STING抑制。”

在黑色素瘤、乳腺癌和結直腸癌模型中，用STING抑制劑治療小鼠可減少染色體不穩定性驅動的轉移。

此外，Bakhoum博士說，通過確定腫瘤仍能對STING激活產生強烈反應的患者亞群，醫生可以選擇更好的STING激動劑候選藥物。

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