警惕造血干細(xì)胞突變，加劇結(jié)腸癌

佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，血液系統(tǒng)中常見的與年齡相關(guān)的變化會使某些結(jié)腸癌生長得更快。

這項研究將于8月24日發(fā)表在《實驗醫(yī)學(xué)雜志》(Journal of Experimental Medicine, JEM)上，它還提出了如何將這些效應(yīng)作為治療目標(biāo)，以減少腫瘤生長，提高患者存活率。

隨著我們年齡的增長，存在于骨髓中的造血干細(xì)胞，產(chǎn)生了身體所有不同的血細(xì)胞，它們的DNA逐漸發(fā)生突變。這些突變中的大多數(shù)沒有影響，但有些可以增強特定干細(xì)胞的生存和增殖能力，導(dǎo)致大量的血細(xì)胞攜帶相同的突變。

這種被稱為克隆造血的現(xiàn)象在10-20%的老年人中出現(xiàn)，并與患血癌的風(fēng)險增加有關(guān)。但是克隆造血在血液系統(tǒng)外的許多其他類型的癌癥患者中更為常見，并且與更快的腫瘤進(jìn)展和更短的生存時間相關(guān)。

“然而，克隆造血的存在是否會導(dǎo)致不相關(guān)實體瘤的侵襲性表型還沒有得到有力的解決，”O(jiān)lga A. Guryanova說，她現(xiàn)在是佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的副教授，也是佛羅里達(dá)大學(xué)健康癌癥中心的成員，領(lǐng)導(dǎo)了這項新的JEM研究。

Guryanova及其同事決定研究克隆造血在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌(CAC)中的作用。炎癥性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，是眾所周知的結(jié)腸癌危險因素，克隆性造血在IBD和結(jié)腸癌患者中都很普遍。

研究人員通過將缺乏Dnmt3a拷貝的造血干細(xì)胞移植給克隆造血小鼠，從而產(chǎn)生了克隆造血小鼠。Dnmt3a是克隆造血患者中最常發(fā)生突變的基因。然后用誘導(dǎo)CAC發(fā)展的藥物治療小鼠。Guryanova的研究小組發(fā)現(xiàn)，在克隆造血的小鼠中，CAC發(fā)生得更頻繁，發(fā)展得更快，導(dǎo)致腫瘤更大，組織病理學(xué)更差。Guryanova和同事們確定，克隆造血促進(jìn)CAC發(fā)展的一種方式是增加血管的數(shù)量，為腸道腫瘤提供生長所需的營養(yǎng)和氧氣。阿西替尼(axitinib)是一種被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌的藥物，通過阻斷這些額外血管的形成，可以抑制克隆造血小鼠CAC腫瘤的生長。相比之下，阿西替尼對無克隆造血小鼠CAC腫瘤的生長幾乎沒有影響。

Guryanova說:“我們的研究結(jié)果表明，骨髓干細(xì)胞中Dnmt3a的改變可以通過多種機制對CAC的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，其中一些機制可能是治療靶點。我們的發(fā)現(xiàn)**鞏固了克隆造血與實體瘤嚴(yán)重程度之間的因果關(guān)系，并確定了潛在的治療策略。”

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