警惕造血干細胞突變，加劇結腸癌

佛羅里達大學醫學院的研究人員發現，血液系統中常見的與年齡相關的變化會使某些結腸癌生長得更快。

這項研究將于8月24日發表在《實驗醫學雜志》(Journal of Experimental Medicine, JEM)上，它還提出了如何將這些效應作為治療目標，以減少腫瘤生長，提高患者存活率。

隨著我們年齡的增長，存在于骨髓中的造血干細胞，產生了身體所有不同的血細胞，它們的DNA逐漸發生突變。這些突變中的大多數沒有影響，但有些可以增強特定干細胞的生存和增殖能力，導致大量的血細胞攜帶相同的突變。

這種被稱為克隆造血的現象在10-20%的老年人中出現，并與患血癌的風險增加有關。但是克隆造血在血液系統外的許多其他類型的癌癥患者中更為常見，并且與更快的腫瘤進展和更短的生存時間相關。

“然而，克隆造血的存在是否會導致不相關實體瘤的侵襲性表型還沒有得到有力的解決，”Olga A. Guryanova說，她現在是佛羅里達大學醫學院的副教授，也是佛羅里達大學健康癌癥中心的成員，領導了這項新的JEM研究。

Guryanova及其同事決定研究克隆造血在結腸炎相關結腸癌(CAC)中的作用。炎癥性腸病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，是眾所周知的結腸癌危險因素，克隆性造血在IBD和結腸癌患者中都很普遍。

研究人員通過將缺乏Dnmt3a拷貝的造血干細胞移植給克隆造血小鼠，從而產生了克隆造血小鼠。Dnmt3a是克隆造血患者中最常發生突變的基因。然后用誘導CAC發展的藥物治療小鼠。Guryanova的研究小組發現，在克隆造血的小鼠中，CAC發生得更頻繁，發展得更快，導致腫瘤更大，組織病理學更差。Guryanova和同事們確定，克隆造血促進CAC發展的一種方式是增加血管的數量，為腸道腫瘤提供生長所需的營養和氧氣。阿西替尼(axitinib)是一種被FDA批準用于治療晚期腎癌的藥物，通過阻斷這些額外血管的形成，可以抑制克隆造血小鼠CAC腫瘤的生長。相比之下，阿西替尼對無克隆造血小鼠CAC腫瘤的生長幾乎沒有影響。

Guryanova說:“我們的研究結果表明，骨髓干細胞中Dnmt3a的改變可以通過多種機制對CAC的發展產生深遠的影響，其中一些機制可能是治療靶點。我們的發現**鞏固了克隆造血與實體瘤嚴重程度之間的因果關系，并確定了潛在的治療策略。”

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