新研究發現超級增強子“hnRNPF”加速胰腺腫瘤生長

胰腺癌是最具侵襲性、最致命的腫瘤類型之一，多年來，研究人員一直在努力開發有效的藥物來對抗這種腫瘤。現在，索爾克的研究人員已經確定了一組新的分子，這些分子可以促進胰腺導管腺癌(PDAC)中腫瘤的生長，PDAC是最常見的胰腺癌類型。

這項新研究發表在2023年9月6日的《Nature Communications》上，解釋了某些基因突變是如何通過激活一種“超級增強子”來激活其他基因，從而引發胰腺癌的失控生長的。它還顯示了一種新藥的有效性，這種新藥通過阻斷這種超級增強子的作用來抑制胰腺癌的生長。

索爾克大學基因表達實驗室主任、通訊作者、索爾克大學教授Ronald Evans說:“這是**次有人如此詳細地研究超級增強子在胰腺癌中的作用。這種超級增強子的發現既讓我們對PDAC有了基本的了解，也為我們提供了一種思考治療方法的新方法。”

增強子是DNA的一個區域，當它與蛋白質結合時，可以促進基因的表達。這導致這些基因的蛋白質產物水平更高。超級增強子是最活躍的增強子類型，它們可以通過其獨特的分子標簽來識別。因為超級增強子可以同時有力地激活許多基因，它們可以迅速改變細胞的狀態，例如，啟動細胞程序以促進快速生長或改變細胞的身份。

在這項新研究中，Evans的團隊分析了16種不同的人類胰腺癌細胞系，并確定了數百種不同的超級增強子。他們確定了一個與hnRNPF基因相關的基因，該基因在胰腺癌細胞中比健康細胞活躍得多。然后，通過一系列實驗，研究小組展示了hnRNPF如何引發一系列事件，導致細胞產生的總蛋白質數量增加。

“眾所周知，癌細胞上調蛋白質產量是為了促進它們的快速生長，”**作者Corina Antal說，她是加州大學圣地亞哥分校醫學院的藥理學助理教授，作為埃文斯實驗室的博士后研究員領導了這項工作。“我們現在已經確定了細胞是如何在超級增強子水平上調節這一過程的。”

研究人員繼續證明，通過刪除細胞系中的超級增強子或hnRNPF基因，他們可以將胰腺癌細胞的生長速度減緩80%以上。

他們還發現，一種針對Prmt1(受hnRNPF激活影響的蛋白質之一)的實驗性藥物可以阻止實驗室中分離的胰腺腫瘤的生長和小鼠胰腺腫瘤的生長。

索爾克大學的高級科學家Michael Downes說:“我們很高興地發現，在這種超級增強子途徑中沒有很多冗余，這意味著可能有多種方法可以通過治療來影響它。如果你在任何時候破壞這個網絡，就會對阻止細胞生長產生同樣的影響。”此外，研究小組發現，Myc(一種在包括胰腺癌在內的許多癌癥中發生突變的癌癥相關基因)可以激活hnRNPF超級增強子。有效阻斷Myc的藥物一直很難開發，而新的研究結果提出了一種完全不同的方法來阻止這些Myc突變的影響——通過靶向超級增強子開啟的途徑。

最后，研究人員測試了一位胰腺癌患者的細胞，發現hnRNPF超級增強子在這些細胞中很活躍。

“這些結果清楚地表明，這種超級增強子與人類有關，甚至可以用作監測胰腺癌進展的標志物，”分子與發育生物學主席Evans說。

需要做更多的工作來發現針對超級增強子或相關分子的藥物是否可能對治療胰腺癌患者有用。

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