新研究！UVB輻照通過(guò)垂體-肺軸促進(jìn)α‐MSH釋放從而抑制ILC2s的功能

9月12日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)**創(chuàng)新中心孫兵研究組與上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院、上海市氣象局氣象與健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的最新合作研究成果“Solar ultraviolet B radiation promotes α-MSH secretion to attenuate the function of ILC2s via the pituitary–lung axis”。文章重點(diǎn)描述了紫外線B(UVB)通過(guò)輻射，作用于垂體，刺激α-促黑素(α-MSH)的分泌從而抑制肺部ILC2細(xì)胞功能，發(fā)揮限制肺部哮喘和炎癥的治療作用。哮喘已經(jīng)成為一種具有較強(qiáng)異質(zhì)性的慢性肺部炎癥性疾病，在全球范圍內(nèi)嚴(yán)重影響著約3億人的生活并造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力。哮喘長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是一種II型免疫疾病，其典型特征是高免疫球蛋白E(IgE)水平和Th2細(xì)胞參與了致病過(guò)程。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，II型先天性淋巴細(xì)胞(ILC2s)可以分泌IL-5、IL-13、AREG、和IL-4等重要的II型細(xì)胞因子，它們?cè)谙膊〉闹虏∵^(guò)程中亦發(fā)揮關(guān)鍵作用。在多種蛋白酶過(guò)敏原、真菌和病毒的刺激下，肺上皮細(xì)胞可以分泌警報(bào)素，比如IL-33、IL-25和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)，它們可以激活ILC2 細(xì)胞，并誘導(dǎo)大量IL-5和IL-13的產(chǎn)生。ILC2細(xì)胞被活化后可以誘導(dǎo)II 型免疫反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、氣道高反應(yīng)性(AHR)和粘液產(chǎn)生，進(jìn)而引起肺部病理性損傷。除上述警報(bào)素之外，ILC2在肺組織微環(huán)境中對(duì)多種刺激物高度敏感，如細(xì)胞因子、脂質(zhì)介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、激素和營(yíng)養(yǎng)素。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)介導(dǎo)的循環(huán)介質(zhì)(例如內(nèi)源性阿片類藥物和多種其他激素)的釋放也會(huì)影響先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的功能。

研究表明，內(nèi)分泌系統(tǒng)下丘腦-垂體(HP)，在免疫應(yīng)激狀態(tài)下，可以產(chǎn)生催乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和促甲狀腺激素(TSH)等激素來(lái)調(diào)節(jié)外周的免疫反應(yīng)。此外，一些環(huán)境因素，如紫外線輻射，可以激活 HP軸，從而釋放神經(jīng)內(nèi)分泌激素。這表明環(huán)境壓力和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可能會(huì)協(xié)同調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。盡管相關(guān)研究在ILC2的調(diào)控方面已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但針對(duì)氣道炎癥中環(huán)境驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)ILC2細(xì)胞的活化和II型炎癥反應(yīng)的詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了在過(guò)敏性哮喘等肺部炎癥的背景下，α-MSH調(diào)控肺部ILC2細(xì)胞功能的新機(jī)制，并提出了陽(yáng)光輔助哮喘治療的可能性。研究人員通過(guò)與臨床醫(yī)生合作，收集了上海地區(qū)七家醫(yī)院(瑞金醫(yī)院、華山醫(yī)院、東方醫(yī)院、上海五院、普陀中心醫(yī)院、普陀人民醫(yī)院和同濟(jì)醫(yī)院)2015-2019年間17,818人次的哮喘急診就診(非計(jì)劃就診)記錄，并與上海市氣象局合作，收集對(duì)應(yīng)時(shí)間內(nèi)上海的每日UVB強(qiáng)度數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作頻率受太陽(yáng)UVB輻射及其季節(jié)性波動(dòng)的顯著影響，導(dǎo)致夏季哮喘急診就診率較低。通過(guò)分析來(lái)自美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(CDC) 和氣候預(yù)測(cè)中心網(wǎng)站的公共數(shù)據(jù)，可以獲得類似的結(jié)果。而鑒于ILC2s在哮喘發(fā)病機(jī)制中的重要性，研究人員在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)UVB可以減弱木瓜蛋白酶誘導(dǎo)的ILC2s細(xì)胞所介導(dǎo)的肺部炎癥。對(duì)ILC2s細(xì)胞的相關(guān)表面受體進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，ILC2s特異性高表達(dá)α-MSH的受體MC5R。這提示α-MSH對(duì)ILC2細(xì)胞有潛在的作用。作為UVB輻射驅(qū)動(dòng)的重要產(chǎn)物，α-MSH在眼部輻照UVB后產(chǎn)生增多，同時(shí)垂體中阿黑皮素原Pomc和剪切酶Pcsk2的表達(dá)上升，從而促進(jìn)α-MSH的產(chǎn)生。循環(huán)系統(tǒng)中的α-MSH通過(guò)ILC2s表面表達(dá)的MC5R抑制ILC2s反應(yīng)從而減輕肺部炎癥。

機(jī)制方面，研究人員觀察到α-MSH-MC5R軸導(dǎo)致IL-7/IL-33下游的IL-7R-JAK/STAT磷酸化與NF-κB磷酸化信號(hào)的下調(diào)。α-MSH作為一類內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，可以有效地抑制真菌、屋塵螨、卵清蛋白等過(guò)敏原誘導(dǎo)的肺部炎癥，驗(yàn)證了α-MSH的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。在臨床方面，研究人員通過(guò)收集哮喘患者的外周血發(fā)現(xiàn)，血漿中α-MSH與PBMC中ILC2的數(shù)量及IL-33激活ILC2s產(chǎn)生II型細(xì)胞因子的能力呈負(fù)相關(guān)。這一表征與在小鼠肺部炎癥模型中所獲得的結(jié)果一致，即在ILC2細(xì)胞被激活后，α-MSH的治療依舊能抑制肺部炎癥的發(fā)展，這說(shuō)明α-MSH對(duì)于過(guò)敏性哮喘的治療與干預(yù)都具有較好的應(yīng)用前景。這些觀察結(jié)果表明，UVB輻射所驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)內(nèi)分泌激素α-MSH是一種新型的肺ILC2s功能的調(diào)節(jié)劑。

這一研究工作不僅闡明了“曬太陽(yáng)有益于哮喘的治療”的新機(jī)制，并為肺部炎癥治療提供了新的思路。

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