細胞自噬和細胞修復相關蛋白

研究阿爾茨海默病(AD)的科學家已經在這種進行性神經退行性疾病的發展過程中，在基因組中發現了數千種基因變異。

這些變異主要位于不編碼蛋白質的基因組區域，因此很難理解哪些變異會導致個體患阿爾茨海默病的風險。非編碼變異曾被科學家認為是“垃圾DNA”。近年來，這些變異在控制組織和細胞類型的基因表達中起著至關重要的作用。然而，將這些非編碼變異與它們調節的基因聯系起來并影響ad相關功能是一項艱巨的任務。

現在，北卡羅來納大學教堂山分校和加州大學舊金山分校的研究人員已經確定了風險變異與小膠質細胞功能的聯系，以及它們是如何導致AD的。

“小膠質細胞是大腦的免疫細胞，對阿爾茨海默病至關重要，”北卡羅來納大學醫學院和北卡羅來納大學吉林斯全球公共衛生學院遺傳學和生物統計學教授Yun Li說。“我們的研究直接集中在對調節小膠質細胞很重要的關鍵基因組區域。我們發現的這些變異和區域將成為在小膠質細胞中進行進一步實驗的一個很好的起點。”

Li和Yin Shen博士是加州大學舊金山分校人類遺傳學研究所和神經病學系的副教授，他們的團隊對小膠質細胞的潛在功能區域進行了詳細的分析，這些區域含有與阿爾茨海默病相關的遺傳變異。他們發現了181個新的感興趣的區域，其中包含308個優先變異，這些變異在以前被認為在阿爾茨海默病中不起作用。他們的研究結果發表在《自然遺傳學》雜志上。

精細制圖和CRISPRi

Li和她的同事從37個與阿爾茨海默病相關的基因位點開始，優先考慮小膠質細胞中的風險變異及其潛在功能區域-稱為候選順式調控區域(cCRE)，他們進行了一個稱為精細定位的過程。一次一個位點，他們研究了相關的變異，特別考慮了表觀遺傳特征和3D基因組相互作用注釋，表明它們在小膠質細胞中起作用的可能性。

在篩選了最有可能通過小膠質細胞的基因調控功能對AD產生影響的變異后，他們利用人類多能干細胞分化的小膠質細胞進行了CRISPR干擾(CRISPRi)篩選實驗，以確定影響小膠質細胞基因表達的確切區域。

利用這種表觀基因組編輯技術，研究人員可以“干擾”候選區域，看看是否有任何被測試的基因組區域會影響下游基因表達。他們發現，關閉一個區域通常會影響基因的“整個鄰域”，就像電網停電一樣。

“我們一直在問錯誤的問題，”Li說，“我們應該問，這些變異的靶基因或基因是什么影響了小膠質細胞。有時，一個變異可能會影響附近多個基因的表達。”

細胞自噬與細胞凋亡的關系

密歇根大學醫學院和韋恩州立大學醫學院的一個研究小組在研究新陳代謝和壓力對身體的影響時，在果蠅身上發現了這種蛋白質，在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的一項新研究中，研究人員在果蠅體內發現了影響寒冷條件下運動的蛋白質，他們以穿越阿拉斯加的**長途狗拉雪橇的名字將其命名為艾迪塔羅德（Iditarod）。

Idit基因是一種參與自噬過程的基因，它與鳶尾素（Irisin）前體蛋白在運動益處和寒冷適應中都發揮著作用。

這種蛋白質與人體鳶尾素有關，在運動益處和寒冷適應中發揮著作用。這項研究強調了這個基因家族在無脊椎動物和哺乳動物中的進化意義，并表明它在劇烈運動時肌肉損傷修復中起著至關重要的作用。隨著北半球白天越來越短，天氣越來越冷，那些選擇在早上鍛煉的人可能會發現很難起床跑步。如果缺乏這種Idit蛋白質，就會使在寒冷中鍛煉變得更加困難——至少對果蠅來說是這樣。

他們通過調整一些果蠅的基因組成來過度激活它們眼睛中的自噬，證明了自噬和Iditarod(或Idit )之間的聯系。自噬過多的果蠅有大量細胞死亡，導致眼睛可見的變性。滅活Idit 基因恢復了正常的眼結構，表明Idit 基因參與了自噬過程。

該團隊的下一步是在人類中尋找類似的基因或同源基因。

密歇根大學分子與綜合生理學系的Jun Hee Lee博士說：“當我們在人類基因組中查詢這種基因時，一種名為FNDC5的基因是鳶尾素蛋白的前體，是****的基因。”先前的研究表明，鳶尾素是一種重要的激素，參與了哺乳動物運動產生肌肉骨骼和其他益處的過程，并在適應寒冷溫度方面發揮了作用。Lee的實驗室對運動作為一種輕微的身體壓力形式存在興趣。

“我們意識到這種基因可能對運動也很重要，如果是這樣，我們應該能夠在果蠅身上檢測到類似的生理效應，”Lee說。

韋恩州立大學（Wayne State University）的Robert wessell博士團隊開發了一種訓練果蠅的新方法，研究人員與他們合作，使用了一種飛崖攀爬器，利用昆蟲從試管中向上攀爬的本能。

他們發現，被培育出缺乏Idit 基因的果蠅的運動耐力受損，并且缺乏訓練后通常看到的改善。此外，已知哺乳動物中的鳶尾素可以上調產熱過程，這對抗寒至關重要。有趣的是，沒有Idit 的果蠅也無法忍受寒冷。

Lee說，這告訴我們的是，這個基因家族，存在于無脊椎動物和哺乳動物中，似乎在整個進化過程中一直被保存下來，并起著重要的作用。

“我們相信運動有助于通過自噬來清潔細胞環境，”Lee教授說。“當你劇烈運動時，肌肉會受到損傷，一些線粒體會出現故障。自噬過程被激活，以清除任何受損的細胞器或有毒副產物，而Idit 基因在這一過程中似乎很重要。”

Lee希望接下來將這項研究與他們之前關于運動和生理壓力的研究聯系起來。

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