研究表明：ABBV-CLS-484分子在癌癥和免疫細胞中引起強大的雙重反應！

被稱為PD-1抑制劑的癌癥免疫治療藥物被廣泛用于刺激免疫系統對抗癌癥，但許多患者要么對它們沒有反應，要么對它們產生耐藥性。一種新的小分子候選藥物正在早期臨床試驗中進行測試，旨在改善患者對免疫治療的反應。

近期，科學家在《自然》雜志上發表的一項研究表明，這種小分子通過兩種不同的機制來減緩腫瘤的生長，提高實驗動物的存活率。

來自麻省理工學院博德研究所、哈佛大學、艾伯維和Calico生命科學公司的研究人員報告說，這種分子同時使腫瘤對免疫攻擊更敏感，并增強免疫細胞對抗腫瘤的活性。

這種分子通過阻斷PTPN2和PTPN1蛋白起作用，PTPN2和PTPN1蛋白通常會關閉細胞感知激活免疫細胞的信號的能力。研究人員發現，通過抑制PTPN2/N1，這種分子可以使免疫細胞T細胞和NK細胞變成更有效的腫瘤細胞殺手，也使腫瘤細胞更容易受到攻擊。阻斷PTPN2/N1也有助于減少T細胞衰竭，這是一種t細胞功能障礙，被認為是一些癌癥免疫治療耐藥性的基礎。

與包括PD-1藥物在內的其他癌癥免疫療法相比，這種分子的雙重作用機制——既針對腫瘤細胞，也針對免疫細胞——是****的。研究人員認為，這可以解釋為什么這種分子在動物模型中如此有效，甚至可能不需要與其他藥物(如抗PD-1治療)聯合使用。

研究人員于2017年發現PTPN2基因是一種有希望的癌癥免疫治療靶點之后，艾伯維和Calico發現了這種名為ABBV-CLS-484的分子。目前，艾伯維和Calico公司正在測試這種分子以及另一種同樣由艾伯維和Calico公司開發的相關分子，目前正處于1期臨床試驗階段。

文章通訊作者Robert Manguso說：“這是一個前所未有的機會來評估免疫反應是如何起作用的，在臨床研究中進一步探索這種信號通路的能力非常重要。”

Broad研究所的Manguso和Kathleen Yates共同指導TIDE項目，該項目利用CRISPR篩選和其他動物工具系統地發現癌癥用來逃避免疫治療的PTPN2等基因。TIDE的高級研究科學家Hakimeh Ebrahimi-Nik和艾伯維公司的高級首席研究科學家Christina Baumgartner是這項研究的共同**作者。除了Manguso和Yates之外，艾伯維的研究員Jennifer Frost和艾伯維全球藥物化學副總裁Philip Kym也與Calico的科學家合作共同領導了這項研究。

Yates說:“我們從2017年發現一個目標，到2020年開始在患者身上測試藥物，這仍然讓我感到震驚。利用這些合作伙伴關系、資源、CRISPR等技術和艾伯維的藥物化學的能力，就是這些因素的融合，感覺就像一個快進按鈕。”

Baumgartner說:“作為一名藥物研發科學家，發現一種有可能改變某人生活的機制是最令人興奮和最有價值的部分之一。我們每天都帶著緊迫感和奉獻精神工作，知道病人在等待。通過與Calico和Broad的合作伙伴合作，我們能夠快速發現、表征和開發這些創新分子。”

“確定針對磷酸酶藥物活性部位的口服生物可利用小分子療法的挑戰是重大的。事實上，之前制藥行業針對活性位點磷酸酶抑制劑的研究都是不成功的，這導致了一個普遍的結論，即這是一個‘不可藥物’的靶標類別，因此，看到聯合團隊的合作工作成功地提供了這種**的臨床候選藥物，這是非常令人興奮的。”Kym補充道。

“Calico、Broad研究所和艾伯維之間的三方合作展示了將學術界的**特征與行業的**特征相結合以加速科學進步的力量——在這種情況下，將早期生物學和靶點發現轉化為臨床化合物，這是任何類型的**個已知的活性位點磷酸酶抑制劑，”腫瘤學新靶點開發主任Marcia Paddock說。

控制癌癥

2017年，在一項后來成為TIDE基礎的實驗中，Manguso和Nicholas Haining等研究人員系統地梳理了小鼠體內近2400種癌癥基因，尋找那些使黑色素瘤腫瘤對PD-1抑制劑治療或多或少敏感的基因。他們瞄準了PTPN2基因，發現刪除它會使腫瘤細胞對抗pd -1治療更加敏感。

但Manguso和Yates還有另一個充滿希望的理由:PTPN2在T細胞中高度表達，之前的研究表明，刪除PTPN2有助于激活這些細胞，從而提高它們控制腫瘤的能力。PTPN2和一個密切相關的基因PTPN1都編碼磷酸酶，抑制一個重要的免疫途徑JAK-STAT的信號傳導。然而，制藥公司一直在努力制造與這些磷酸酶活性位點結合的抑制劑，因為它們具有強電荷。這意味著與它們結合的藥物也必須是高電荷的，這使得它們很難穿過細胞膜進入細胞。

“文獻中有證據表明，這將是非常困難的，但艾伯維只是以一種相當無畏的方式解決了這個問題，這種樂觀的文化對項目的最終成功非常重要。”

艾伯維的科學家成功地設計了一種進入細胞并與PTPN2和PTPN1磷酸酶結合的小分子，研究小組隨后在荷瘤小鼠身上測試了這種分子。用這種分子治療的動物比未治療的動物腫瘤生長更慢，存活時間更長，這表明ABBV-CLS-484可能單獨起作用，不像許多其他新興的免疫療法。研究小組還發現，同時使用這種分子和一種抗pd -1藥物治療的小鼠表現出更大的益處，這表明這種分子可能與其他免疫療法聯合使用。

協調藥效

在Broad研究所的Ebrahimi-Nik和AbbVie的Baumgartner的帶領下，研究人員與Calico的科學家一起發現了這種藥物的作用機制，這可能解釋了為什么這種藥物在實驗動物身上如此有效。他們發現，抑制腫瘤細胞中的PTPN2和PTPN1使細胞更容易受到免疫細胞產生的某些細胞殺傷信號的影響，并且還使抗癌NK和T細胞在動物和人類血液樣本的腫瘤中更加活躍。

此外，ABBV-CLS-484似乎可以減少t細胞衰竭。接受這種分子治療的T細胞保持了功能和分裂，即使在T細胞通常難以抵抗的情況下，比如沒有明顯免疫細胞浸潤的腫瘤，或者已經擴散到身體其他部位的腫瘤，也能幫助控制癌癥的生長。研究人員表明，ABBV-CLS-484導致JAK-STAT信號的增加，這可能有助于保持T細胞的活性，防止它們衰竭。Ebrahimi-Nik說，這種對T細胞的強烈影響還沒有在其他免疫療法中觀察到，包括抗pd -1藥物。

她說:“當我們用我們的抑制劑治療動物時，我們觀察到腫瘤中CD8+ T細胞的特定簇更活躍——它們更有效，更增殖，更少消耗。這給我們留下了深刻印象。”

TIDE的研究人員目前正與艾伯維、Calico和其他團隊的科學家合作，設計一個新的臨床試驗階段，并確定患者對ABBV-CLS-484的反應標記。

“消除這些T細胞中JAK-STAT信號的抑制使它們在前線非常有效，也顯著減少了T細胞的衰竭。據我們所知，以前沒有人用小分子免疫療法觀察到這一點。我們非常興奮地了解這如何改善患者的反應。”

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