PIM1調控GBP1活性以抑制自身損傷并預防病原體感染

受感染組織中的細胞暴露于炎癥刺激，包括內源性和適應性免疫刺激細胞因子干擾素-γ（IFN-γ）。盡管大多數組織駐留細胞沒有被感染，但當暴露于IFN-γ時，這些旁觀者細胞會表達一系列具有強大抗病原活性和具有自身損傷潛力的干擾素刺激基因（ISG）。鳥苷酸結合蛋白（GBP）家族是一種典型的ISG、具有膜活性的鳥苷三磷酸酶（GTP酶）。

GBPs可以通過多種方式調控細胞內微生物，最重要的是通過促進膜破裂和微生物配體的釋放，以及通過誘導程序性細胞死亡。未感染的細胞如何保護自身免受GBP存在潛在的自我損傷能力，同時保持這些蛋白質對抗外界病原菌感染，目前尚不清楚。

今日，來自英國倫敦弗朗西斯克里克研究所的研究人員在《Science》發表名為PIM1 controls GBP1 activity to limit self-damage and to guard against pathogen infection的研究性論文，該文章發現PIM1蛋白能夠調控GBP1的活性，形成一種“保護機制”，來調節其攻擊受感染細胞中微生物的能力。該發現闡述了GBP1和PIM1之間的相互作用，并對弓形蟲、衣原體、結核病以及癌癥等疾病的治療具有重要的意義。

蛋白激酶PIM1可以調控GBP1的活性。在未感染的旁觀者細胞中，IFN-γ信號傳導誘導PIM1的表達，PIM1磷酸化GBP1，使其被14-3-3s蛋白螯合。這可以調控異常的GBP1活性，并確保細胞自身的活性（左圖）。這種穩態的破壞導致GBP1去磷酸化和高爾基體靶向被破壞，最終導致細胞壞死（中圖）。當弓形蟲等病原微生物破壞IFN-γ的信號傳導，耗盡PIM1并釋放GBP1蛋白，然后攻擊并調控感染（右圖）。

全文結論：

本研究發現了IFN-γ誘導的瞬時激酶PIM1通過調節強效抗病原菌效應物GBP1的活性來保護IFN-γ信號的完整性并保護自身細胞膜。當病原體阻斷IFN-γ信號傳導進而降低PIM1水平，隨后細胞將暴露于GBP1誘導的先天免疫反應。PIM1對GBP1的磷酸化調控揭示了一種IFN-γ依賴性調控機制，該機制保護未感染的旁觀者細胞在病原體消除過程中免受先天免疫反應造成的自身損傷。

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