DYRK1A模型小鼠揭示錯誤抑制回路導致社會問題

一項新的研究發現，缺乏自閉癥相關基因DYRK1A拷貝的小鼠具有社交困難和海馬體抑制信號缺陷的特征。研究還表明，激活大腦這一區域的抑制性神經元可以提高動物的社交技能。

這些發現揭示了與DRYK1A基因突變相關的一些困難的神經回路，這些困難與智力殘疾、比平均水平小的頭、癲癇和自閉癥有關。

波士頓麻省總醫院再生醫學中心精神病學副教授、首席研究員Amar Sahay說，先前的研究表明，DYRK1A的突變會影響社會認知，但其潛在的回路機制尚不清楚。

Sahay的研究結果表明，針對DYRK1A基因下游的分子和電路可以逆轉與DYRK1A相關的社會困難，甚至在成年期也是如此。Sahay說:“我認為我們永遠無法恢復典型發展的弧線。因此，確定在晚年進行干預的機會，為新的治療干預提供了巨大的希望。”

康奈爾大學(Cornell University)神經生物學和行為學助理教授Azahara Oliva說，這項研究的優點是從不同的角度解決社會認同問題。Oliva沒有參與這項研究。她說，研究人員“不僅縮小了在大腦中尋找的范圍，而且還縮小了尋找的對象——他們甚至建議如何在病理狀態下恢復[社會認知]。”

Sahay和他的同事在2018年和2022年報告說，學習過程改變了海馬體的三個相鄰部分——CA2、CA3和齒狀回的抑制回路。作為對經驗的反應，齒狀回中的顆粒細胞增加了與小蛋白神經元(一種抑制性神經元)的突觸數量。反過來，這些神經元增加了它們與下游興奮性神經元CA2和CA3的抑制性接觸。

“結果是，在對經驗的反應中，CA2和CA3細胞的前饋抑制有所增加，”Sahay說。他說，這種抑制對于神經元群體或“整體”的同時放電以及與學習和記憶有關的大腦振蕩的產生至關重要。

根據這項新研究，當小鼠暴露于不熟悉的小鼠時，CA2和CA3中的興奮性神經元也會發生“前饋”抑制。在科學家僅在成年小鼠的顆粒細胞中刪除DYRK1A后，這種抑制作用減弱。與對照組不同的是，這些鼠不喜歡在空杯子上與新鼠互動，這表明它們在社會認知的早期階段存在困難——通常被稱為社交能力。全身缺乏DYRK1A拷貝的小鼠也出現了類似的電路改變和社交困難。

進一步的實驗暗示了一種叫做ABLIM3的蛋白質，它只在顆粒細胞的軸突中表達。ABLIM3水平對經驗的反應通常會降低，從而實現前饋抑制，但在DYRK1A小鼠中卻沒有這樣做。

抑制DYRK1A小鼠顆粒細胞中的ABLIM3可恢復前饋抑制，緩解動物的社會識別困難。

DYRK1A可能“下調或使ABLIM3失活，這導致前饋抑制的增加，”Sahay說。

研究人員發現，激活DYRK1A小鼠體內的小白蛋白神經元也能提高動物的社會識別能力。研究結果發表在10月4日的《Neuron》雜志上。

這一發現支持了一種假設，即大腦中抑制性和興奮性信號之間的不平衡可能是某些自閉癥特征的基礎。“長期以來，人們一直在思考自閉癥的興奮/抑制平衡問題，”加州大學舊金山分校精神病學和行為科學副教授Vikaas Sohal說，他沒有參與這項研究。“這里的新發現是看到興奮性細胞類型(DRYK1A的缺失)最終如何影響下游一兩個突觸的抑制。”

Sohal說，表明社交困難可以在成年后逆轉是很重要的，通過靶向ABLIM3或小白蛋白神經元來做到這一點，表明研究人員應該更詳細地研究DYRK1A在下游分子和神經元回路功能中缺失的后果。

耶魯大學神經科學副教授Jessica Cardin說，在DYRK1A的下游分子中，ABLIM3脫穎而出，這項研究提出了關于它在海馬顆粒細胞中的作用的有趣問題。ABLIM3結合肌動蛋白——一種必需的細胞骨架蛋白，而神經元細胞骨架的改變與自閉癥有關?？ǖふf，這些發現“表明存在一些與前饋抑制有關的結構重組的潛力。盡管這項研究為潛在的治療目標提供了一個窗口，但在進入臨床之前，研究人員應該調查DYRK1A突變是否在大腦的不同區域有類似的影響。“可能還有其他謎團有待進一步研究。”

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