研究發現，小分子恢復神經肌肉連接可增強年老小鼠的力量

斯坦福大學醫學院的研究人員發現，一種小分子可以通過恢復神經和肌肉纖維之間失去的連接來增強受傷或年老的實驗室小鼠的力量。

因為疾病、創傷或衰老、不使用會導致骨骼肌失去神經支配，進而引起肌肉無力和萎縮。促進軸突再生或恢復神經肌肉連接(NMJs)有可能治療由于創傷、遺傳性神經肌肉疾病或衰老導致的肌肉周圍神經功能喪失而引起的力量減弱和癱瘓，但迄今為止，尚無批準的治療方法。

Bakooshli, Wang和同事發現坐骨神經橫斷導致的去神經支配引發了小鼠骨骼肌中前列腺素降解酶——15-羥基前列腺素脫氫酶(15-PGDH)的顯著增加，提供了損傷驅動這種衰老相關酶的早期表達的證據。此外，這種15-前列腺素脫氫酶(15-PGDH)會隨著年齡的增長而積累并促進肌肉萎縮，這是人類肌源性神經病變慢性神經損傷的標志。

他們在小鼠坐骨神經擠壓損傷模型中，用15-PGDH小分子抑制劑處理小鼠，發現這促進運動軸突的再生和神經肌肉突觸的形成，從而加速急性神經擠壓損傷后的力量恢復。在患有慢性肌肉去神經支配的老年小鼠中，用15-PGDH抑制劑治療可以增加運動神經元的活力，恢復神經肌肉連接和功能。這些突觸前變化與先前報道的肌肉組織重塑協同作用，導致衰老肌肉力量的顯著增加。進一步研究發現，15-PGDH聚集體定義了作為人類神經源性肌病組織病理學標志的目標纖維，這表明這種聚集體可能參與了其病因學。數據表明，抑制15-PGDH可能是一種治療策略，可以從生理上提高前列腺素E2，恢復神經肌肉連通性，并促進因損傷、疾病或衰老導致的急性或慢性失神經支配后的力量恢復。

15-PGDH是一種與衰老相關的酶，隨著肌肉年齡的增長這種酶會自然增加。研究表明，神經損傷后肌肉中的gerozyme水平增加，并且在患有神經肌肉疾病的人的肌肉纖維中普遍存在。

這項研究**表明，受損的運動神經元(連接脊髓和肌肉的神經)在藥物治療后可以被誘導再生，并且至少可以部分恢復失去的力量和肌肉質量。研究表明，如果在人類身上看到類似的結果，這種藥物可能有一天被用來防止因衰老或疾病而導致的肌肉力量喪失，或加速從損傷中恢復。

微生物學和免疫學教授Helen Blau博士說:“由于衰老、受傷或疾病，我們迫切需要能夠增加肌肉力量的藥物治療，這一需求尚未得到滿足。”“這是**發現一種藥物治療可以同時影響肌纖維和運動神經元，從而刺激它們收縮，從而加速愈合，恢復力量和肌肉質量。它是****的。”

這是Blau實驗室的最新發現，該實驗室致力于了解肌肉是如何因衰老或疾病而變弱的，以及是否有可能對抗這種衰退。2021年，該研究小組發現，阻斷24個月大的實驗室小鼠（實驗室小鼠一般能活26到30個月）中的15-PGDH活性，可以顯著增強動物在跑步機上跑步時的腿部力量和耐力，但當時并不清楚具體是如何做到的。

新的研究表明，這種效果是由于神經和肌肉之間失去的連接的恢復。這些連接被稱為神經肌肉連接，是大腦向肌肉發出收縮信號的方式，使我們能夠拿起水杯，慢跑到郵箱，或者把蹣跚學步的孩子抱到汽車座椅上。隨著年齡的增長，其中一些連接會丟失，導致肌肉收縮變得不那么有力，肌肉萎縮。人們在50歲之后通常會失去肌肉質量和力量——每十年減少10%。除衰老以外的其他條件也會破壞這些聯系，包括疾病或受傷后因臥床而導致的肌肉廢棄，或肌肉萎縮疾病，如脊髓性肌萎縮癥或肌萎縮性側索硬化癥(也稱為ALS)。

Blau之前的研究表明，一種名為PGE2的分子對肌肉纖維中修復損傷的干細胞的功能至關重要——包括運動產生的微撕裂，這種微撕裂可以增加肌肉質量和力量。他們隨后發現，肌肉中分解PGE2的15-PGDH水平隨著年齡的增長而增加，并且可以通過抑制這種PGE2降解酶的活性來克服隨著年齡增長而失去的力量。“PGE2是人體自然愈合機制的一部分，受傷后它在肌肉中的水平會增加，”Blau說。“我們想了解年齡是如何引發15-PGDH的增加，從而導致PGE2的降解和喪失的。”

研究人員知道，隨著人和動物年齡的增長，肌肉的神經支配會減少，或者被神經浸潤。他們想知道這種損失是否會導致15-PGDH水平上升。“我們發現，當你切斷支配老鼠腿部肌肉的神經時，肌肉中15-PGDH的含量會迅速而急劇地增加。”“這是一個令人興奮的新見解。但最讓我們驚訝的是，當這些老鼠用一種抑制15-PGDH活性的藥物治療時，神經恢復并與肌肉接觸的速度比對照動物快，這導致力量和功能的更快恢復。”

進一步的實驗表明，用這種藥物治療可以恢復衰老過程中失去的神經肌肉連接，并增加老年實驗室小鼠的肌肉力量和功能。研究人員還在患有幾種神經肌肉疾病的人的肌纖維中發現了離散的15-PGDH團塊，這表明gerozyme可能在導致這些人類疾病中起作用。

Blau和她的同事計劃在分子水平上研究阻斷15-PGDH活性是如何刺激神經生長的。Blau還聯合創立了一家名為Epirium Bio的公司，開發用于人類的類似藥物。雖然她的實驗室仍在進行動物實驗，但該公司希望在明年左右啟動臨床試驗。

“我們下一步將研究阻斷脊髓性肌萎縮癥患者的15-PGDH功能，結合基因治療或其他治療方法，是否能增加失去的肌肉力量。”“我們也在研究漸凍癥，看看這樣的東西是否能幫助這些病人。我們能夠同時影響肌肉功能和運動神經元的生長，這真是令人興奮。”

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