研究發現線粒體蛋白在膠質母細胞瘤和治療耐藥性中起關鍵作用

膠質母細胞瘤是影響成年人的最常見的腦腫瘤類型，不幸的是，仍然無法治愈。在一項新的研究中，研究人員已經證明了一種特定的線粒體蛋白在膠質母細胞瘤中起著重要作用，因此可以用作減少腫瘤的潛在靶點。

“膠質母細胞瘤因其致命性而臭名昭著。其中一個主要的挑戰是它會侵入性地擴散到整個大腦。我們有興趣了解是什么驅動了這個過程，以確定新的治療策略，”Brendan Harley (RBTE***/EIRH)說，他是Robert W. Schaefer化學和生物分子工程教授。

在目前的研究中，研究人員專注于線粒體含有蛋白2的螺旋結構域，也被稱為CHCHD2。這個復雜的名字指的是蛋白質的結構，它的亞基像繩子一樣盤繞在一起。

研究人員首先查看了癌癥基因組圖譜膠質母細胞瘤數據庫，看看他們是否能發現CHCHD2水平與癌癥相關的任何模式。在577個樣本中，他們發現，與非腫瘤組織相比，CHCHD2基因在腫瘤細胞中的表達更高，在惡性膠質瘤的晚期病例中表達更高。

“我們還了解到，在人類中，編碼CHCHD2的基因與編碼7號染色體上的表皮生長因子受體(EGFR)的基因密切相關。該蛋白的突變版本在50%以上的膠質母細胞瘤患者中被發現，”動物科學免疫生理學教授、該研究的通訊作者雷克斯·加斯金斯(RBTE)說。

當數據庫的結果顯示攜帶EGFRvIII突變的患者中CHCHD2表達最高時，研究人員意識到了解這兩種蛋白之間的相互作用對于了解膠質母細胞瘤的進展至關重要。

為了證實他們的假設，研究人員觀察了CHCHD2對小鼠腫瘤生長的影響。他們將含有CHCHD2和突變EGFR的小鼠與不含CHCHD2但仍有突變EGFR的小鼠進行了比較。**組小鼠平均存活了17天，而第二組存活了25天。研究人員發現，早死的老鼠有更多的腫瘤生長浸潤周圍的腦組織。

雖然很明顯這些蛋白相互作用，但它們如何影響膠質母細胞瘤的進展尚不清楚。根據他們的實驗，作者提出了幾種機制。

**種可能是CHCHD2降低了突變EGFR對細胞毒性藥物的敏感性。膠質母細胞瘤患者只能存活15-20個月，盡管他們接受了一系列的治療程序，包括使用替莫唑胺進行化療。研究人員使用這種藥物并測試了具有突變的EGFR蛋白和CHCHD2的細胞和僅具有EGFR的細胞。他們發現，當細胞不含CHCHD2時，它們對替莫唑胺更敏感。研究人員認為，這一結果突出了CHCHD2作為一個潛在的治療靶點。

另一種可能性是CHCHD2影響EGFR刺激膠質母細胞瘤侵襲的方式。研究人員利用水凝膠在大腦中復制腫瘤微環境，發現攜帶CHCHD2和突變EGFR的細胞都能夠生長并侵入周圍區域。當氧氣水平較低時，這種侵襲尤為明顯，這是膠質母細胞瘤細胞從腫瘤侵入大腦時常見的情況。

數據還表明，CHCHD2深刻地影響細胞代謝，研究人員通過不同的生化測試證明了這一點。Gaskins說:“這是一篇多方面的論文，使用了患者數據、人類細胞系和膠質母細胞瘤小鼠模型。”“我們所有的數據都是一致的，我們可以研究這些機制中的任何一種，看看它是否解釋了腫瘤中發生的事情。”

研究人員有興趣弄清楚為什么這些細胞的侵入能力會發生變化，特別是在低氧條件下。他們還想測試這些結果是否適用于其他類型的膠質母細胞瘤，這些膠質母細胞瘤可能沒有EGFR突變。

“這項研究表明，CHCHD2在膠質母細胞瘤進展中的作用被低估了，但它可能是一個重要的新目標，因為我們試圖改善臨床結果，”哈雷說。“這種蛋白質可以根據環境改變行為的想法是有價值的。我們希望研究人員能夠開始確定基于這種關鍵蛋白質的新治療策略。”

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