研究發(fā)現(xiàn)線粒體蛋白在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和治療耐藥性中起關(guān)鍵作用

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是影響成年人的最常見(jiàn)的腦腫瘤類(lèi)型，不幸的是，仍然無(wú)法治愈。在一項(xiàng)新的研究中，研究人員已經(jīng)證明了一種特定的線粒體蛋白在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中起著重要作用，因此可以用作減少腫瘤的潛在靶點(diǎn)。

“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤因其致命性而臭名昭著。其中一個(gè)主要的挑戰(zhàn)是它會(huì)侵入性地?cái)U(kuò)散到整個(gè)大腦。我們有興趣了解是什么驅(qū)動(dòng)了這個(gè)過(guò)程，以確定新的治療策略，”Brendan Harley (RBTE***/EIRH)說(shuō)，他是Robert W. Schaefer化學(xué)和生物分子工程教授。

在目前的研究中，研究人員專(zhuān)注于線粒體含有蛋白2的螺旋結(jié)構(gòu)域，也被稱(chēng)為CHCHD2。這個(gè)復(fù)雜的名字指的是蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，它的亞基像繩子一樣盤(pán)繞在一起。

研究人員首先查看了癌癥基因組圖譜膠質(zhì)母細(xì)胞瘤數(shù)據(jù)庫(kù)，看看他們是否能發(fā)現(xiàn)CHCHD2水平與癌癥相關(guān)的任何模式。在577個(gè)樣本中，他們發(fā)現(xiàn)，與非腫瘤組織相比，CHCHD2基因在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)更高，在惡性膠質(zhì)瘤的晚期病例中表達(dá)更高。

“我們還了解到，在人類(lèi)中，編碼CHCHD2的基因與編碼7號(hào)染色體上的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的基因密切相關(guān)。該蛋白的突變版本在50%以上的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中被發(fā)現(xiàn)，”動(dòng)物科學(xué)免疫生理學(xué)教授、該研究的通訊作者雷克斯·加斯金斯(RBTE)說(shuō)。

當(dāng)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果顯示攜帶EGFRvIII突變的患者中CHCHD2表達(dá)最高時(shí)，研究人員意識(shí)到了解這兩種蛋白之間的相互作用對(duì)于了解膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的進(jìn)展至關(guān)重要。

為了證實(shí)他們的假設(shè)，研究人員觀察了CHCHD2對(duì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)的影響。他們將含有CHCHD2和突變EGFR的小鼠與不含CHCHD2但仍有突變EGFR的小鼠進(jìn)行了比較。**組小鼠平均存活了17天，而第二組存活了25天。研究人員發(fā)現(xiàn)，早死的老鼠有更多的腫瘤生長(zhǎng)浸潤(rùn)周?chē)哪X組織。

雖然很明顯這些蛋白相互作用，但它們?nèi)绾斡绊懩z質(zhì)母細(xì)胞瘤的進(jìn)展尚不清楚。根據(jù)他們的實(shí)驗(yàn)，作者提出了幾種機(jī)制。

**種可能是CHCHD2降低了突變EGFR對(duì)細(xì)胞毒性藥物的敏感性。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者只能存活15-20個(gè)月，盡管他們接受了一系列的治療程序，包括使用替莫唑胺進(jìn)行化療。研究人員使用這種藥物并測(cè)試了具有突變的EGFR蛋白和CHCHD2的細(xì)胞和僅具有EGFR的細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞不含CHCHD2時(shí)，它們對(duì)替莫唑胺更敏感。研究人員認(rèn)為，這一結(jié)果突出了CHCHD2作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

另一種可能性是CHCHD2影響EGFR刺激膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲的方式。研究人員利用水凝膠在大腦中復(fù)制腫瘤微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)攜帶CHCHD2和突變EGFR的細(xì)胞都能夠生長(zhǎng)并侵入周?chē)鷧^(qū)域。當(dāng)氧氣水平較低時(shí)，這種侵襲尤為明顯，這是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞從腫瘤侵入大腦時(shí)常見(jiàn)的情況。

數(shù)據(jù)還表明，CHCHD2深刻地影響細(xì)胞代謝，研究人員通過(guò)不同的生化測(cè)試證明了這一點(diǎn)。Gaskins說(shuō):“這是一篇多方面的論文，使用了患者數(shù)據(jù)、人類(lèi)細(xì)胞系和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型。”“我們所有的數(shù)據(jù)都是一致的，我們可以研究這些機(jī)制中的任何一種，看看它是否解釋了腫瘤中發(fā)生的事情。”

研究人員有興趣弄清楚為什么這些細(xì)胞的侵入能力會(huì)發(fā)生變化，特別是在低氧條件下。他們還想測(cè)試這些結(jié)果是否適用于其他類(lèi)型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可能沒(méi)有EGFR突變。

“這項(xiàng)研究表明，CHCHD2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展中的作用被低估了，但它可能是一個(gè)重要的新目標(biāo)，因?yàn)槲覀冊(cè)噲D改善臨床結(jié)果，”哈雷說(shuō)。“這種蛋白質(zhì)可以根據(jù)環(huán)境改變行為的想法是有價(jià)值的。我們希望研究人員能夠開(kāi)始確定基于這種關(guān)鍵蛋白質(zhì)的新治療策略。”

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