未編輯的同種異體iNKT細胞在MHC不匹配的犬受體中表現出延長的持久性

在之前的研究中，來自健康供體的同種異體不變自然殺傷T細胞(allogene invariant natural killer T cells, allo-iNKTs)已被證明對治療耐藥癌癥具有治療作用，并可提高covid -19相關急性呼吸衰竭患者的生存率。與T細胞不同，同種異體inkt可以從一個人轉移到另一個人而不會引起移植物抗宿主病。但同種異體inkt細胞在輸注后迅速在體內無法檢測到，這引起了人們對其排斥和疾病復發的擔憂。它們的功能也因人而異。

來自獸醫學院和佩雷爾曼醫學院的研究人員假設，如果從具有某些特征的供體中提取同種異體inkt，則可以對抗自身的排斥反應，而無需額外的基因編輯。

他們決定在健康的狗身上驗證這一理論。寵物狗患的癌癥與人類的癌癥有相似之處，這兩個物種都接受一些相同的抗癌藥物。研究中更常見的動物模型在這種情況下不是相關模型，因為它們具有與人類不同的iNKT生物學。

在這項研究中，“未編輯的同種異體iNKT細胞在mhc不匹配的犬受體中表現出持久的持久性”，發表在《細胞報告醫學》上，研究小組發現人類和犬iNKT細胞生物學之間存在顯著的相似性。他們還從供體細胞中發現了生物標志物，這些生物標志物表明在受體中存在的時間更長，并發現這些**細胞在輸注后78天仍可檢測到，而之前的試驗顯示iNKT細胞在兩周內就無法檢測到。

賓夕法尼亞大學獸醫學院免疫生物學研究助理教授Antonia Rotolo解釋說，目前的策略通常包括使用來自與受體具有相同主要組織相容性復合體(MHC)蛋白的個體的供體細胞，或者在轉移到受體之前消除供體細胞上的MHC蛋白，以降低排斥反應的風險。但這可能會使供體細胞的生產成本高昂且耗時，因此賓夕法尼亞大學的研究人員在mhc不匹配的受體中看到的結果具有重要意義。

羅托洛說:“現在我們有了一個非常棒的、與臨床相關的犬類系統，可以在其中測試假設和治療方案，否則這些假設和治療方案很難應用于患者。”她說，由于這項研究中的狗體重為30公斤，因此該協議可以很容易地翻譯為兒科患者。

她稱iNKT細胞在近三個月的時間里保持功能是“了不起的”。羅托洛說，對于人類癌癥患者來說，這種延長的壽命意味著降低復發風險和延長治療效果。

資深作者、獸醫學院醫學和病理生物學教授尼古拉·梅森說:“我們利用犬細胞獲得的數據為對患有癌癥和炎癥性疾病的犬類患者進行臨床前研究奠定了基礎，這將為這些細胞在人類臨床中的應用提供信息。”

**供體

研究人員首先發現了犬類inkt與人類inkt具有相似生物學特性的證據。然后，他們使用單細胞RNA測序來識別來自四個健康犬供體的iNKT分子特征，梅森說，這揭示了來自不同供體的分子特征的可變性。

研究表明，一名供者的iNKT細胞“富含中樞記憶特征，已知可促進iNKT更長的存活時間和抗腫瘤活性”，并且與其他供者相比，其衰竭相關基因明顯較少。因此，研究小組從這個供體中提取了臨床規模的iNKT細胞，并將其注入兩只健康的狗體內。

研究稱:“兩種接受同種異體inkt治療的狗在輸注同種異體inkt后都表現出循環淋巴細胞的迅速增加和外周血淋巴細胞激活的早期跡象，這強調了同種異體inkt的安全性和大劑量輸注的適用性。”未觀察到不良事件。

本文還指出，這種供體選擇策略很重要，因為測試表明iNKT具有嵌合抗原受體(CAR)工程無法改變的內在特征。

梅森說，除了為人類臨床試驗提供一個可靠的平臺外，這項研究還表明，現在有可能為患有癌癥的寵物狗提供iNKT免疫療法，這些狗沒有其他可行的治療選擇。

安東尼奧·羅托洛(Antonio Rotolo)是賓夕法尼亞大學獸醫學院免疫生物學研究助理教授。

尼古拉·梅森(Nicola J. Mason)是賓夕法尼亞大學獸醫學院的醫學和病理生物學教授。

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