擴展CAR-T療法到實體瘤：激活癌細胞死亡的“開關”Fas助攻

CAR-T細胞療法在白血病和其他血液癌中顯示出療效，但在對抗實體瘤方面卻不盡人意。原因之一是實體腫瘤微環境善于阻止T細胞和其他免疫細胞。“這些通常被稱為冷腫瘤，因為免疫細胞根本無法穿透腫瘤微環境來提供治療效果，如果免疫受體和T細胞不能接近腫瘤細胞，那么我們設計的免疫受體活化抗體和T細胞再好也沒用。因此，我們需要創造空間，讓T細胞可以滲透。”在實體瘤的臨床治療上，單兵作戰往往不足以對付復雜多變的腫瘤細胞。研究人員會特別關注新開發藥物與主流免疫療法或細胞療法配合多管齊下的聯合療效。

死亡受體正是一個頗受關注的熱點。正如其名字所暗示的那樣——當它們被靶向激活時，它們會觸發腫瘤細胞的程序性細胞死亡。這就提供了一種潛在的解決方案，可以同時殺死腫瘤細胞，并為更有效的免疫療法和CAR-T細胞療法鋪平道路。開發提高死亡受體活性的藥物可能是輔助對抗腫瘤的另一重要武器。針對死亡受體-5（DR-5）激活抗體已有多項臨床試驗，目前還沒有Fas激動劑進入臨床試驗。美國加州大學戴維斯分校研究人員的一個新發現可能會改變這一點。他們發現，調節Fas也可能將CAR-T細胞治療的應用擴展到卵巢癌等實體腫瘤。

Fas受體（Fas，FasR或CD95）屬于腫瘤壞死α (TNF)受體超家族，含有三個露在外面的富半胱氨酸結構域(CRD1-3)，可激活外源性凋亡信號通路。這些位于細胞膜上的蛋白質受體被激活時，它們會釋放一個信號，導致細胞自我毀滅。Fas也被認為是腫瘤“死亡受體”之一。Fas的配體(FasL)和相應的激動抗體通過組裝激活的死亡誘導信號復合物(DISC)來協調凋亡信號，這是一個復雜的過程。

“我們已經發現了細胞毒性Fas信號最關鍵的表位，以及對CAR-T 細胞的“旁觀者效應”（CAR-T細胞能夠殺傷周圍不表達特異性靶標的腫瘤細胞，從而增強殺傷效果）的抗腫瘤功能最關鍵表位，”醫學微生物學和免疫學系副教授、該研究的資深作者Jogender Tushir-Singh說。“之前針對這種受體的努力都沒有成功。但現在我們已經確定了這個表位，可能會有一條靶向腫瘤中的Fas的治療途徑。”

尋找關鍵的Fas表位

與DR5類似，Fas水平在卵巢腫瘤中高度升高。然而對Fas信號的關注主要集中于其腫瘤發生信號（tumorigenic signaling），而不在Fas的外源性凋亡功能。值得注意的是，Fas信號在維持免疫穩態中的調控T淋巴細胞的激活誘導細胞死亡(AICD)中起著關鍵作用。考慮到免疫治療的臨床反應高度依賴于實體腫瘤中免疫效應T淋巴細胞浸潤的增加，而CAR-T的療效高度依賴于FasL（CAR-T細胞）: Fas(腫瘤細胞)間的信號傳導和殺傷，找出Fas受體最關鍵的調控靶向表位，對于今后選擇性靶向腫瘤的免疫治療是非常必要的。Tushir-Singh和他的同事們知道，如果他們找到正確的表位，他們就能夠選擇性地靶向癌細胞。在確定了這種特異性表位之后，他和其他研究人員現在可以設計出一種新的抗體，選擇性地結合并激活Fas，從而潛在地特異性地破壞腫瘤細胞。

動物模型和人類臨床試驗的其他研究表明，Fas信號是CAR- T療法成功的基礎，特別是在遺傳異質性的腫瘤中——基因異質性腫瘤是由不同細胞類型混合而成，對治療的反應也不同。其中部分腫瘤細胞表達CAR- T靶向的靶標分子，但另外部分腫瘤細胞可能不表達靶標分子。激活Fas可以產生CAR-T細胞的“旁觀者效應”，使之可以同時消滅那些缺乏靶標分子的癌細胞。換句話說，激活Fas可能會破壞癌細胞并提高CAR-T的功效，這是對抗腫瘤的潛在組合拳。

研究表明，Fas結構中的第二個富半胱氨酸結構域CRD2中關鍵的帶正電殘基表位PPCR（patch of positively charged residue epitope）中的精氨酸R87位點是最關鍵的位點。過去針對Fas激活抗體研究不成功主要是抗體并沒有針對這個位點。這個位點的突變會導致Fas細胞毒功能和引發CAR-T細胞的“旁觀者效應”功能的喪失。事實上，該研究表明，具有Fas受體該表位突變版本的腫瘤對CAR - T完全沒有反應。這一發現可能會導致新的試驗，以確定哪些患者將從CAR -T細胞免疫療法中獲益最多。

作者表示:“在考慮給病人進行CAR - T治療之前，我們應該知道病人的Fas狀態，尤其是發現的表位周圍的突變。”“這是CAR - T療法旁觀者效應的決定性標志。但最重要的是，這為開發激活Fas、選擇性殺死腫瘤細胞的抗體奠定了基礎，并有可能支持CAR -T 細胞治療實體瘤。”

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