擴(kuò)展CAR-T療法到實(shí)體瘤：激活癌細(xì)胞死亡的“開關(guān)”Fas助攻

CAR-T細(xì)胞療法在白血病和其他血液癌中顯示出療效，但在對(duì)抗實(shí)體瘤方面卻不盡人意。原因之一是實(shí)體腫瘤微環(huán)境善于阻止T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞。“這些通常被稱為冷腫瘤，因?yàn)槊庖呒?xì)胞根本無(wú)法穿透腫瘤微環(huán)境來(lái)提供治療效果，如果免疫受體和T細(xì)胞不能接近腫瘤細(xì)胞，那么我們?cè)O(shè)計(jì)的免疫受體活化抗體和T細(xì)胞再好也沒(méi)用。因此，我們需要?jiǎng)?chuàng)造空間，讓T細(xì)胞可以滲透。”在實(shí)體瘤的臨床治療上，單兵作戰(zhàn)往往不足以對(duì)付復(fù)雜多變的腫瘤細(xì)胞。研究人員會(huì)特別關(guān)注新開發(fā)藥物與主流免疫療法或細(xì)胞療法配合多管齊下的聯(lián)合療效。

死亡受體正是一個(gè)頗受關(guān)注的熱點(diǎn)。正如其名字所暗示的那樣——當(dāng)它們被靶向激活時(shí)，它們會(huì)觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡。這就提供了一種潛在的解決方案，可以同時(shí)殺死腫瘤細(xì)胞，并為更有效的免疫療法和CAR-T細(xì)胞療法鋪平道路。開發(fā)提高死亡受體活性的藥物可能是輔助對(duì)抗腫瘤的另一重要武器。針對(duì)死亡受體-5（DR-5）激活抗體已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，目前還沒(méi)有Fas激動(dòng)劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)。美國(guó)加州大學(xué)戴維斯分校研究人員的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)可能會(huì)改變這一點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)Fas也可能將CAR-T細(xì)胞治療的應(yīng)用擴(kuò)展到卵巢癌等實(shí)體腫瘤。

Fas受體（Fas，FasR或CD95）屬于腫瘤壞死α (TNF)受體超家族，含有三個(gè)露在外面的富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域(CRD1-3)，可激活外源性凋亡信號(hào)通路。這些位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)受體被激活時(shí)，它們會(huì)釋放一個(gè)信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞自我毀滅。Fas也被認(rèn)為是腫瘤“死亡受體”之一。Fas的配體(FasL)和相應(yīng)的激動(dòng)抗體通過(guò)組裝激活的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(DISC)來(lái)協(xié)調(diào)凋亡信號(hào)，這是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。

“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞毒性Fas信號(hào)最關(guān)鍵的表位，以及對(duì)CAR-T 細(xì)胞的“旁觀者效應(yīng)”（CAR-T細(xì)胞能夠殺傷周圍不表達(dá)特異性靶標(biāo)的腫瘤細(xì)胞，從而增強(qiáng)殺傷效果）的抗腫瘤功能最關(guān)鍵表位，”醫(yī)學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)系副教授、該研究的資深作者Jogender Tushir-Singh說(shuō)。“之前針對(duì)這種受體的努力都沒(méi)有成功。但現(xiàn)在我們已經(jīng)確定了這個(gè)表位，可能會(huì)有一條靶向腫瘤中的Fas的治療途徑。”

尋找關(guān)鍵的Fas表位

與DR5類似，Fas水平在卵巢腫瘤中高度升高。然而對(duì)Fas信號(hào)的關(guān)注主要集中于其腫瘤發(fā)生信號(hào)（tumorigenic signaling），而不在Fas的外源性凋亡功能。值得注意的是，Fas信號(hào)在維持免疫穩(wěn)態(tài)中的調(diào)控T淋巴細(xì)胞的激活誘導(dǎo)細(xì)胞死亡(AICD)中起著關(guān)鍵作用。考慮到免疫治療的臨床反應(yīng)高度依賴于實(shí)體腫瘤中免疫效應(yīng)T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的增加，而CAR-T的療效高度依賴于FasL（CAR-T細(xì)胞）: Fas(腫瘤細(xì)胞)間的信號(hào)傳導(dǎo)和殺傷，找出Fas受體最關(guān)鍵的調(diào)控靶向表位，對(duì)于今后選擇性靶向腫瘤的免疫治療是非常必要的。Tushir-Singh和他的同事們知道，如果他們找到正確的表位，他們就能夠選擇性地靶向癌細(xì)胞。在確定了這種特異性表位之后，他和其他研究人員現(xiàn)在可以設(shè)計(jì)出一種新的抗體，選擇性地結(jié)合并激活Fas，從而潛在地特異性地破壞腫瘤細(xì)胞。

動(dòng)物模型和人類臨床試驗(yàn)的其他研究表明，F(xiàn)as信號(hào)是CAR- T療法成功的基礎(chǔ)，特別是在遺傳異質(zhì)性的腫瘤中——基因異質(zhì)性腫瘤是由不同細(xì)胞類型混合而成，對(duì)治療的反應(yīng)也不同。其中部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)CAR- T靶向的靶標(biāo)分子，但另外部分腫瘤細(xì)胞可能不表達(dá)靶標(biāo)分子。激活Fas可以產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞的“旁觀者效應(yīng)”，使之可以同時(shí)消滅那些缺乏靶標(biāo)分子的癌細(xì)胞。換句話說(shuō)，激活Fas可能會(huì)破壞癌細(xì)胞并提高CAR-T的功效，這是對(duì)抗腫瘤的潛在組合拳。

研究表明，F(xiàn)as結(jié)構(gòu)中的第二個(gè)富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域CRD2中關(guān)鍵的帶正電殘基表位PPCR（patch of positively charged residue epitope）中的精氨酸R87位點(diǎn)是最關(guān)鍵的位點(diǎn)。過(guò)去針對(duì)Fas激活抗體研究不成功主要是抗體并沒(méi)有針對(duì)這個(gè)位點(diǎn)。這個(gè)位點(diǎn)的突變會(huì)導(dǎo)致Fas細(xì)胞毒功能和引發(fā)CAR-T細(xì)胞的“旁觀者效應(yīng)”功能的喪失。事實(shí)上，該研究表明，具有Fas受體該表位突變版本的腫瘤對(duì)CAR - T完全沒(méi)有反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致新的試驗(yàn)，以確定哪些患者將從CAR -T細(xì)胞免疫療法中獲益最多。

作者表示:“在考慮給病人進(jìn)行CAR - T治療之前，我們應(yīng)該知道病人的Fas狀態(tài)，尤其是發(fā)現(xiàn)的表位周圍的突變。”“這是CAR - T療法旁觀者效應(yīng)的決定性標(biāo)志。但最重要的是，這為開發(fā)激活Fas、選擇性殺死腫瘤細(xì)胞的抗體奠定了基礎(chǔ)，并有可能支持CAR -T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤。”

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