新研究揭示柚皮素通過激活Sp1-ERRγ轉錄軸增強肌肉耐力和改善肌肉萎縮的新功能

骨骼肌在支持運動和能量代謝調節方面發揮著重要作用。然而，骨骼肌的功能會因衰老和肌肉相關的疾病而受損，表現出耐力或力量下降。骨骼肌功能隨著年齡的增長或疾病的發展而下降。30歲以后，人體肌肉質量約每十年減少3-8%。杜氏肌營養不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）是兒童常見的肌營養不良癥。患病兒童在7-12歲時徹底喪失行走能力，最終因骨骼肌和心肌的退化萎縮而死亡。因此，健康的骨骼肌對機體至關重要，而肌肉損傷影響健康和生活質量。然而，目前骨骼肌仍是藥物治療最不充分的器官之一。研究這一科學問題，頗具挑戰性。

近日，中國科學院生物物理研究所陳暢課題組與上海藥物研究所葉陽課題組、陳凱先課題組合作，揭示了柚皮素通過激活Sp1-ERRγ（Sp1-Estrogen-related receptor γ）轉錄軸增強肌肉耐力和改善肌肉萎縮的新功能。10月23日，相關研究成果在線發表在《細胞報告》（Cell Reports）上。

陳暢課題組前期研究發現枸杞可以通過增加氧化型肌纖維含量和增強有氧代謝提高肌肉耐力，在探索其有效成分時發現柚皮素（Naringenin，NAR）作用顯著。柚皮素是植物來源的天然的二氫黃酮類化合物，在代謝綜合癥、炎癥、癌癥和神經系統疾病中發揮作用。然而，目前柚皮素的直接作用靶點仍舊未知，限制了柚皮素的功能研究和應用。研究人員以2月齡年輕小鼠、10月齡中年小鼠和mdx小鼠（DMD疾病模型）為模型，發現柚皮素通過增加氧化型肌纖維含量和有氧代謝改善小鼠肌肉耐力。在中年小鼠（10月齡）肌肉功能開始下降的關鍵時期，柚皮素能同時增加骨骼肌質量和耐力；在mdx肌肉疾病模型小鼠中，柚皮素能在形態學和功能上顯著挽救肌肉損傷，提示其在緩解衰老過程或疾病相關的肌肉萎縮方面的重要作用。那么，柚皮素在骨骼肌中如何發揮作用？科研人員通過生物素標記的柚皮素（NAR-biotin）親和pull down實驗、質譜鑒定、藥物設計學分析等發現，轉錄因子Sp1的GLN-110位點可以與柚皮素發生氫鍵相互作用。Sp1-AAV和Sp1抑制劑Mit-A在小鼠模型中可以阻斷柚皮素提高小鼠耐力的功能。同時，研究顯示，柚皮素在上述三種動物模型以及細胞上均能顯著上調轉錄因子Esrrg的表達，并抑制Esrrg可以抑制柚皮素提高氧化型肌纖維含量的作用。為進一步確定柚皮素結合Sp1及調控Esrrg表達的分子機制，該工作利用突變、截短、抑制結合位點和染色質免疫共沉淀等實驗證實柚皮素通過上調Sp1的磷酸化水平增強Sp1與Esrrg啟動子序列的結合，從而上調Esrrg的表達增強肌肉功能（圖1）。

上述研究發現了柚皮素在改善骨骼肌質量和耐力方面的新功能，對防止因衰老或疾病引起的肌肉萎縮具有潛在意義。目前，杜氏肌營養不良癥主要通過寡核苷酸進行基因治療，而這一成果為緩解杜氏肌營養不良癥導致的肌肉萎縮提供了新借鑒。該研究發現了柚皮素在肌肉中的直接靶點是Sp1，并揭示了柚皮素影響骨骼肌的分子機制，為柚皮素的應用奠定了理論基礎。同時，Sp1-ERRγ轉錄軸的確定，揭示了柚皮素調節肌肉功能的機制，為改善骨骼肌功能障礙的藥物篩選提供了新思路。

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