研究發現ASK1-K716R通過保護血腦屏障完整性減少創傷性腦損傷后神經炎癥和白質損傷

創傷性顱腦損傷(Traumatic brain injury，TBI)是引起全球廣泛關注的健康問題。凋亡信號調節激酶 1（(Apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1）是多種中樞神經系統(CNS)疾病的關鍵分子通過磷酸化級聯反應分別激活p38 和 JNK 通路，從而參與細胞死亡以及炎癥反應等等。近年來研究發現ASK1敲除后對缺血性卒中和癲癇具有潛在的神經保護作用。越來越多的研究證明ASK1的活性抑制在治療神經系統疾病、促進腦損傷后神經功能恢復方面具有相當大的治療潛力。然而，ASK1對TBI的具體影響及其潛在機制仍不清楚。

復旦大學腦科學研究院高艷琴課題組與上海市肺科醫院合作，發現ASK1-K716R點突變抑制ASK1的活性，同時抑制了腦內促凋亡JNKs通路和促炎癥p38通路的激活，進一步研究也證實了ASK1-K716R抑制血管內皮細胞中下游JNKs的激活，減少了內皮細胞凋亡和TJ蛋白丟失，保護了BBB完整性；并且減少神經元損傷以及白質結構/功能損傷，減輕了腦內的炎癥反應，最終改善小鼠TBI后長期的感覺運動和記憶等神經功能障礙。研究結果于2023年10月24日在線發表在Journal of Neuroinflammation雜志上。

本研究利用Crispr /Cas9系統構建了攜帶位點特異性突變的ASK1 Map3k5-e (K716R)的轉基因小鼠，采用控制性皮質撞擊法制備TBI模型，發現ASK1-K716R不改變小鼠體內 ASK1 的 mRNA 及其總蛋白的表達，但抑制TBI 后 ASK1 蛋白磷酸化及其激酶活性，提示ASK1在TBI后發揮作用。Western blot證實ASK1-K716R可有效抑制TBI后ASK1、JNKs和p38的磷酸化。有趣的是，提取腦內微血管進一步行免疫印跡分析發現，ASK1-K716R 通過抑制內皮細胞 ASK1/JNKs（而不是 ASK1/p38）的激活，從而改善 TBI 后 BBB 的損傷，提示內皮細胞中 ASK1 可能僅激活下游 JNK 促凋亡通路的激活。進一步研究發現ASK1-K716R可有效抑制外周免疫細胞向腦實質的浸潤，調節小膠質/巨噬細胞極化，并下調多種促炎因子的表達，進而減少神經炎癥的發生。此外，ASK1-K716R可減輕TBI后的腦白質損傷，改善有髓和無髓神經纖維的神經傳導功能。與此同時，ASK1-K716R顯著改善了 TBI 后長期感覺運動和認知功能障礙，表明靶向抑制ASK1活性可在TBI后發揮神經保護作用。

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