新型cGAMP降解酶和新型cGAS-STING通路小分子抑制劑

cGAS-STING信號通路是主要的DNA感應(yīng)天然免疫信號通路。近幾年，一系列的研究表明，機(jī)體的cGAS-cGAMP-STING通路能夠被異常激活（比如被異常泄露的線粒體DNA激活），從而導(dǎo)致慢性炎癥，在神經(jīng)炎癥反應(yīng)、腎炎以及衰老等諸多疾病中起關(guān)鍵的驅(qū)動作用。所以開發(fā)特異性的cGAS-STING信號通路的抑制劑，對于相關(guān)的炎癥疾病的治療，具有重要的理論意義和潛在的臨床應(yīng)用價值。

另一方面，脂代謝信號通路被報道通過各種途徑參與機(jī)體的免疫調(diào)控。其中，LXR脂代謝信號通路尤其引人注意，其激活被廣泛報道能夠抑制炎癥反應(yīng)，尤其在神經(jīng)炎癥領(lǐng)域，具有潛在的臨床治療潛力，但是相關(guān)的作用機(jī)制一直不太清楚。

科研成果：

該研究團(tuán)隊通過高通量的藥物篩選平臺發(fā)現(xiàn)小分子T0901317能夠特異性地抑制2’3’-cGAMP激活的STING天然免疫應(yīng)答，但是不抑制其他的STING激動劑（包括3’3’-cGAMP，c-di-GMP，c-di-AMP等環(huán)狀核苷酸類激動劑；以及SR-717，DMXAA等非核苷酸激動劑）激活的STING天然免疫反應(yīng)。這是**發(fā)現(xiàn)一種小分子抑制劑，能夠高效并且特異地靶向cGAS-STING DNA天然免疫的第二信使cGAMP，抑制cGAMP介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答。

接著該團(tuán)隊深入探究這種特異性小分子抑制劑的靶點(diǎn)和作用機(jī)制。該團(tuán)隊假設(shè)，小分子T0901317可能誘導(dǎo)了一種2’3’-cGAMP特異性的降解酶的表達(dá)。為了驗證這一假設(shè)，他們建立了一種cGAMP analog共價連接的探針，用此探針來釣取T0901317誘導(dǎo)的cGAMP結(jié)合蛋白。通過這種方法結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)了一種酶SMPDL3A是特異性的2’3’-cGAMP降解酶。該團(tuán)隊證明，cGAS-cGAMP-STING通路的小分子抑制劑T0901317-----作為一種LXR脂代謝通路的激動劑，激活LXR信號，從而誘導(dǎo)cGAMP降解酶SMPDL3A的表達(dá)來抑制STING天然免疫反應(yīng)。同時，該團(tuán)隊證明其他的LXR脂代謝通路的激動劑也有類似的抑制效果。

蛋白酶SMPDL3A是繼ENPP1之后，在哺乳動物體系中發(fā)現(xiàn)的第二個2’3’-cGAMP降解酶。SMPDL3A本身就是一個分泌蛋白，它能夠被LXR脂代謝信號通路誘導(dǎo)表達(dá)，特異性地抑制cGAS-STING免疫信號。所以LXR激動劑，以及SMPDL3A工程化蛋白，理論上有潛力治療由cGAMP引起的異常炎癥反應(yīng)。該團(tuán)隊結(jié)合生化、細(xì)胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和動物模型的技術(shù)方法，從體外、細(xì)胞到動物水平，證明了LXR-SMPDL3A module在cGAS-cGAMP-STING信號通路上的抑制作用。

綜之，該研究揭示了一種新型的cGAS-STING信號通路的負(fù)調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了一種新型的cGAMP降解酶。該研究擴(kuò)大了我們對LXR脂代謝和cGAS-STING先天免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識，這對于精準(zhǔn)治療神經(jīng)炎癥、衰老以及自身免疫性疾病具有重要科學(xué)價值和指導(dǎo)意義。

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