天然產(chǎn)物 vinigrol靶向蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶的抗炎機(jī)制

天然產(chǎn)物(?)-vinigrol具有廣泛的生物活性，如抗高血壓、抑制血小板凝集等，vinigrol能很好地拮抗腫瘤壞死因子α （Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）信號(hào)。鑒于TNF-α及其受體TNFR1介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中的核心作用，開發(fā)新型有效和選擇性的TNF-α信號(hào)小分子抑制劑對(duì)治療包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的一系列疾病具有重大意義。

2023年10月31日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所王磊課題組、北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院羅佗平課題組、北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國(guó)課題組聯(lián)合在Cell Chemical Biology上在線發(fā)表了題為“Photoaffinity Labeling Coupled with Proteomics Identify PDI-ADAM17 Module is Targeted by (?)-Vinigrol to Induce TNFR1 Shedding and Ameliorate Rheumatoid Arthritis in Mice”的研究論文。這項(xiàng)工作成功鑒定到vinigrol的直接作用靶點(diǎn)為細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（protein disulfide isomerase，PDI），并揭示了vinigrol通過(guò)抑制PDI激活A(yù)DAM17蛋白酶進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞膜上免疫受體TNFR1剪切，從而拮抗TNF-α信號(hào)作用機(jī)制。該研究表明，靶向 PDI-ADAM17 信號(hào)模塊以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的剪切，有潛力成為治療包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的自身免疫性疾病的新策略。

　　研究團(tuán)隊(duì)基于vinigrol的構(gòu)效關(guān)系研究，設(shè)計(jì)并合成了一個(gè)具有生物活性的光交聯(lián)小分子探針，并結(jié)合基于活性的蛋白質(zhì)分析技術(shù)發(fā)現(xiàn) PDI 可能是vinigrol的蛋白靶點(diǎn)。值得注意的是，PDI所參與調(diào)控的生理過(guò)程（如HIV入侵、血小板聚集）與vinigrol的生物活性高度相關(guān)。研究人員隨后進(jìn)行了充分的靶點(diǎn)驗(yàn)證和機(jī)制研究，證明vinigrol結(jié)合于PDI的b’結(jié)構(gòu)域并抑制了其包括還原、氧化、異構(gòu)及分子伴侶等多種活性；在細(xì)胞水平上，證明vinigrol同已報(bào)道的PDI抑制劑以及PDI抗體類似，可抑制TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，增強(qiáng)ADAM17的蛋白酶活性并誘導(dǎo)TNFR1的剪切；最后，在膠原蛋白誘導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)vinigrol可以通過(guò)誘導(dǎo)關(guān)鍵免疫受體TNFR1的剪切、有效改善關(guān)節(jié)的病理狀況（圖1）。

中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所王磊研究員、北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院羅佗平研究員和北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國(guó)教授為文章的共同通訊作者。北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院已出站博士后朱銀華（現(xiàn)為中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)營(yíng)養(yǎng)與健康系副教授）、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所王璐博士、北京大學(xué)人民醫(yī)院李靜副研究員為論文的并列**作者。研究工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。

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