天然產物 vinigrol靶向蛋白質二硫鍵異構酶的抗炎機制

天然產物(?)-vinigrol具有廣泛的生物活性，如抗高血壓、抑制血小板凝集等，vinigrol能很好地拮抗腫瘤壞死因子α （Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）信號。鑒于TNF-α及其受體TNFR1介導的信號轉導途徑在自身免疫性疾病發病機制中的核心作用，開發新型有效和選擇性的TNF-α信號小分子抑制劑對治療包括類風濕性關節炎在內的一系列疾病具有重大意義。

2023年10月31日，中國科學院生物物理研究所王磊課題組、北京大學化學與分子工程學院羅佗平課題組、北京大學人民醫院栗占國課題組聯合在Cell Chemical Biology上在線發表了題為“Photoaffinity Labeling Coupled with Proteomics Identify PDI-ADAM17 Module is Targeted by (?)-Vinigrol to Induce TNFR1 Shedding and Ameliorate Rheumatoid Arthritis in Mice”的研究論文。這項工作成功鑒定到vinigrol的直接作用靶點為細胞膜上的蛋白質二硫鍵異構酶（protein disulfide isomerase，PDI），并揭示了vinigrol通過抑制PDI激活ADAM17蛋白酶進而導致細胞膜上免疫受體TNFR1剪切，從而拮抗TNF-α信號作用機制。該研究表明，靶向 PDI-ADAM17 信號模塊以調節細胞因子受體的剪切，有潛力成為治療包括類風濕性關節炎在內的自身免疫性疾病的新策略。

　　研究團隊基于vinigrol的構效關系研究，設計并合成了一個具有生物活性的光交聯小分子探針，并結合基于活性的蛋白質分析技術發現 PDI 可能是vinigrol的蛋白靶點。值得注意的是，PDI所參與調控的生理過程（如HIV入侵、血小板聚集）與vinigrol的生物活性高度相關。研究人員隨后進行了充分的靶點驗證和機制研究，證明vinigrol結合于PDI的b’結構域并抑制了其包括還原、氧化、異構及分子伴侶等多種活性；在細胞水平上，證明vinigrol同已報道的PDI抑制劑以及PDI抗體類似，可抑制TNF-α誘導的細胞死亡，增強ADAM17的蛋白酶活性并誘導TNFR1的剪切；最后，在膠原蛋白誘導的類風濕性關節炎小鼠模型中，研究人員發現vinigrol可以通過誘導關鍵免疫受體TNFR1的剪切、有效改善關節的病理狀況（圖1）。

中國科學院生物物理研究所王磊研究員、北京大學化學與分子工程學院羅佗平研究員和北京大學人民醫院栗占國教授為文章的共同通訊作者。北京大學化學與分子工程學院已出站博士后朱銀華（現為中國農業大學營養與健康系副教授）、中國科學院生物物理研究所王璐博士、北京大學人民醫院李靜副研究員為論文的并列**作者。研究工作受到國家自然科學基金、國家重點研發計劃等項目的資助。

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