研究發(fā)現(xiàn)，成癮藥物作用靶點(diǎn)TAAR1的分子識(shí)別機(jī)制

11月7日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)**創(chuàng)新中心汪勝研究組與上海科技大學(xué)iHuman研究所徐菲研究組、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)研究組和上海市刑事科學(xué)技術(shù)研究院的合作研究成果：Recognition   of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1。

甲基苯丙胺(Methamphetamine,   METH，冰毒的主要成分)被濫用時(shí)，會(huì)對(duì)人類健康和社會(huì)秩序產(chǎn)生嚴(yán)重危害，目前尚無(wú)可用于治療METH成癮的上市藥物。METH成癮主要通過調(diào)控多巴胺釋放和再攝取產(chǎn)生作用，這一機(jī)制已得到廣泛認(rèn)可。最新研究表明，METH可以直接與痕量胺相關(guān)受體1(Trace   Amine-Associated Receptor 1,   TAAR1)結(jié)合，并激活受體下游的G蛋白信號(hào)通路，這可能是METH在體內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。此外，TAAR1被認(rèn)為在調(diào)節(jié)METH和其他胺類分子(如內(nèi)源性苯乙胺)以及精神分裂癥等臨床候選藥物分子的神經(jīng)生物效應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究手段深入探究METH以及其他胺類分子與TAAR1之間的相互作用機(jī)制，將有望為治療藥物成癮和研發(fā)新型抗精神類藥物提供重要的推動(dòng)力。

TAAR1是一種G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布在大腦中，能夠識(shí)別多種生物胺類物質(zhì)，包括內(nèi)源物質(zhì)β-苯乙胺(β-PEA)，并參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)。與其他痕量胺受體不同，TAAR1主要分布在大腦的單胺能核團(tuán)及其投射區(qū)，例如多巴胺能神經(jīng)元胞體所在的腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)致密部、5-羥色胺能神經(jīng)元胞體所在的中縫核以及它們的靶區(qū)如伏隔核和杏仁核等腦區(qū)。這與TAAR1在調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞、認(rèn)知和情感等方面的關(guān)鍵作用高度一致。因此，TAAR1的獨(dú)特生理功能與多種精神疾病密切相關(guān)。大量研究表明TAAR1激動(dòng)劑對(duì)治療精神分裂癥、抑郁癥和藥物成癮具有潛力。

在該項(xiàng)研究中，研究人員利用冷凍電鏡技術(shù)**確定了人源TAAR1-G_s蛋白復(fù)合物分別與METH、內(nèi)源配體β-PEA，以及選擇性激動(dòng)劑RO5256390和臨床候選藥物SEP-363856激活后的高分辨率結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)METH定位在TAAR1的正構(gòu)結(jié)合口袋中，主要通過與第103位的天冬氨酸和第294位的酪氨酸形成的極性相互作用來(lái)特異性地與TAAR1結(jié)合。此外，配體結(jié)合口袋及其周圍氨基酸所形成的氫鍵網(wǎng)絡(luò)有助于穩(wěn)定配體與TAAR1的相互作用。TAAR1中的第二個(gè)胞外環(huán)(ECL2)形成獨(dú)特的“蓋子”結(jié)構(gòu)，利用特異性較高的第186位苯丙氨酸以及其他疏水氨基酸，直接或間接地參與配體的相互作用，形成了TAAR1特有的分子識(shí)別機(jī)制。與內(nèi)源配體β-PEA相比，METH與關(guān)鍵殘基第103位的天冬氨酸和第107位的絲氨酸的極性相互作用較弱，導(dǎo)致其與TAAR1的親和力下降，這可能是β-PEA比METH更高效結(jié)合TAAR1的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。分子動(dòng)力學(xué)模擬以及系統(tǒng)的突變與功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了上述結(jié)論。

綜上，這項(xiàng)研究系統(tǒng)性地揭示了METH和其他胺類化合物與TAAR1相互作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)要素，為治療藥物成癮和神經(jīng)精神疾病的新藥研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。同時(shí)，TAAR1作為單胺類系統(tǒng)的最后一個(gè)未解析結(jié)構(gòu)的受體，該研究填補(bǔ)了現(xiàn)有胺能受體結(jié)構(gòu)領(lǐng)域的空白，對(duì)于理解單胺類系統(tǒng)的藥理學(xué)具有重要意義，有望推動(dòng)新一代更安全高效藥物的開發(fā)。

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