揭示哺乳動物基因組激活到**次細胞命運決定轉(zhuǎn)換的分子機制

哺乳動物生命起始于終末分化的精子和卵子通過受精過程形成一個全能性的受精卵。受精卵的**次轉(zhuǎn)錄事件稱為合子基因組激活（Zygotic genome activation，ZGA）。ZGA發(fā)生后，隨著胚胎發(fā)育的進行，出現(xiàn)**次譜系分化從而形成內(nèi)細胞團（ICM）和外胚層（TE）。然而，ZGA如何與哺乳動物胚胎的**次譜系分離相連接仍然不清楚。

2023年11月7日，清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究組在Cell Research期刊上以長文形式報道了題為NR5A2 connects zygotic genome activation to the first lineage segregation in totipotent embryos（NR5A2在全能性胚胎中連接合子基因組激活與**次譜系分化）的研究論文，揭示了轉(zhuǎn)錄因子是如何連接受精卵的合子基因組激活與**次譜系分化。這一重要發(fā)現(xiàn)闡明了早期胚胎發(fā)育全能性向多能性轉(zhuǎn)換的功能與機制。

NR5A2是一個核受體家族轉(zhuǎn)錄因子。頡偉課題組前期研究表明發(fā)現(xiàn)NR5A2在ZGA過程中被激活，并且其DNA結(jié)合基序也在2-8細胞時期胚胎開放染色質(zhì)中呈現(xiàn)明顯富集。在本研究中，研究人員通過對Nr5a2的敲低和敲除實驗發(fā)現(xiàn)，這些胚胎會呈現(xiàn)桑椹胚時期（16細胞）阻滯。對Nr5a2敲降的胚胎進行轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，4-8細胞時期特異激活的基因受到影響，但對全局的ZGA發(fā)生影響則十分有限。隨后，研究人員使用CUT&RUN以及ATAC-seq技術(shù)發(fā)現(xiàn)，1）NR5A2結(jié)合在2和8細胞的順式調(diào)控元件（cis-regulatory elements）上，且激活2-8細胞時期的基因表達；2）NR5A2結(jié)合位點富集大量的B1重復(fù)元件，這些重復(fù)元件上含有大量的OBOX，NR5A2，RARG等早期胚胎發(fā)育重要的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合基序；4）NR5A2對2細胞時期染色質(zhì)開放影響不大，但對8細胞時期特異的染色質(zhì)開放則至關(guān)重要。很多這些位點在胚胎發(fā)育后期或者胚胎干細胞時期會被NANOG，SOX2，OCT4等多能因子結(jié)合。重要的是，NR5A2在8細胞時期激活了關(guān)鍵的多能性基因Nanog和Oct4，以及與胚胎外胚層和原始內(nèi)胚層調(diào)控相關(guān)的關(guān)鍵基因如Tead4，Gata3和Gata6。綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)并深入研究了NR5A2在胚胎中連接ZGA與**次譜系分化中作用的分子機制，揭示了轉(zhuǎn)錄因子在早期胚胎發(fā)育過程中的重要功能。

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