研究發(fā)現(xiàn)了一種可以殺死真菌，又無副作用的抗真菌分子

伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校的研究人員和威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的合作者在《自然》雜志上報告說，通過調(diào)整**的抗真菌藥物：Amphotericin B（兩性霉素B，AmB）的結(jié)構(gòu)，設(shè)計出一種新的抗真菌分子，有可能利用這種藥物對抗真菌感染的能力，同時消除其毒性。

兩性霉素B是一種由細(xì)菌產(chǎn)生的天然小分子，是治療真菌感染的最后手段。雖然AmB在殺死真菌方面表現(xiàn)出色，但由于它對人體（尤其是腎臟）也有毒性，因此被保留作為最后一道防線。

“真菌感染是一場公共衛(wèi)生危機(jī)，而且只會越來越嚴(yán)重。不幸的是，它們有可能爆發(fā)并產(chǎn)生指數(shù)級影響，就像COVID-19那樣。因此，讓我們利用大自然開發(fā)的對抗真菌的強(qiáng)大工具之一，把它變成一個強(qiáng)大的盟友，”研究負(fù)責(zé)人Martin D. Burke博士說，他是伊利諾伊州化學(xué)教授，也是一名醫(yī)生。

Burke說:“這項工作證明，通過深入研究基礎(chǔ)科學(xué)，你可以從大自然中獲得十億年的先機(jī)，并將其轉(zhuǎn)化為有望對人類健康產(chǎn)生重大影響的東西。”

Burke的研究小組花了數(shù)年時間探索AmB，希望能制造出一種衍生物，既能殺死真菌，又不會對人體造成傷害。在之前的研究中，他們開發(fā)并利用了一種基于構(gòu)建塊（building block，生物通注）的分子合成方法，并與威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的Chad Rienstra教授領(lǐng)導(dǎo)的一個專門研究固態(tài)核磁共振分子成像工具的小組合作。研究小組共同揭示了這種藥物的作用機(jī)制：AmB通過像海綿一樣從真菌細(xì)胞中提取麥角甾醇（ergosterol），來殺死真菌。

在這項新研究中，Burke研究小組再次與Rienstra研究小組合作，發(fā)現(xiàn)AmB可以通過提取人體內(nèi)最常見的固醇——膽固醇，以類似的方式殺死人類腎細(xì)胞。研究人員還分析了AmB海綿在與麥角甾醇和膽固醇結(jié)合時的原子水平結(jié)構(gòu)。

“原子分辨率模型確實是放大和識別AmB與每種甾醇之間結(jié)合相互作用中非常細(xì)微差異的關(guān)鍵，”伊利諾伊研究生Corinne souar（文章一作）說。

“利用這些結(jié)構(gòu)信息以及功能和計算研究，我們在理解AmB如何作為一種有效的殺真菌藥物發(fā)揮作用方面取得了重大突破，這為修改AmB和調(diào)整其結(jié)合特性提供了見解，減少了它與膽固醇的相互作用，從而降低了毒性。”

有了核磁共振研究的信息，研究團(tuán)隊開始合成和測試衍生物，對麥角甾醇和膽固醇結(jié)合的區(qū)域進(jìn)行輕微改變，同時提高麥角甾醇去除過程的動力學(xué)，以保持功效。

在Carl R. Woese基因組生物學(xué)研究所和加州大學(xué)獸醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)教授Timothy Fan博士的合作和設(shè)施的支持下，研究人員測試了最有希望的衍生物——首先是體外試驗，快速評估殺死真菌的功效；然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞培養(yǎng)，最后是活體小鼠，評估毒性。

一種被稱為AM-2-19的分子脫穎而出。

該論文的**作者之一、博士后研究員Arun Maji說:“這種分子對腎臟有保護(hù)作用，它可以規(guī)避耐藥性，而且具有廣譜功效。我們在四個不同的地點對500多種不同的臨床相關(guān)病原體進(jìn)行了測試。這種分子完全出乎我們的意料，它模仿或超越了目前臨床可用的抗真菌藥物的功效。”

研究人員測試了人體血液和腎臟細(xì)胞中的AM-2-19，篩選毒性。他們還在三種常見的頑固真菌感染的小鼠模型中測試了AM-2-19，并看到了很好的療效。

Burke說:“在我的醫(yī)療輪轉(zhuǎn)期間，我們稱AmB為‘a(chǎn)mpho-terrible’，因為它對病人來說非常難受。”“把藥效和毒性分離開來，就會把‘a(chǎn)mpho-terrible’變成‘a(chǎn)mpho-terrific。我們對我們所看到的藥物潛力感到非常興奮，不過還需要臨床研究來確定這種潛力是否適用于人類。”

作為臨床應(yīng)用的**步，AM-2-19已被授權(quán)給Sfunga Therapeutics公司，并于近期進(jìn)入I期臨床試驗。Sfunga Therapeutics也為這項工作提供了部分支持，Burke獲得了咨詢收入和公司股權(quán)。

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。