研究證明：DNA復制酶聚合酶的“校對”能使DNA免受嚴重損傷

來自東京都大學的研究人員已經確定了人體DNA修復機制的關鍵因素。他們**證明，DNA復制酶聚合酶epsilon的“校對”部分確保了DNA鏈受損部分的復制安全終止，最終使DNA免受嚴重損傷。這一新知識為科學家們提供了使抗癌藥物更有效的方法，以及新的診斷方法。

我們的DNA受到了攻擊。每天，在單個細胞中，大約有55000個單鏈斷裂(SSBs)出現在構成DNA螺旋的鏈中。當聚合酶，復制DNA鏈的分子，試圖從斷裂的DNA鏈中制造新的螺旋時，它們可以破壞螺旋，產生所謂的單端雙鏈斷裂(seDSB)。幸運的是，細胞有自己的方法來處理鏈損傷。一種是同源定向修復(HDR)，雙鏈斷裂是固定的。另一種是“分叉逆轉”，復制過程被逆轉，首先防止單鏈刻痕變成dsb。

叉反轉背后的確切機制尚不清楚。了解如何預防DNA損傷不僅對預防癌癥至關重要，而且對確保依賴DNA損傷的抗癌藥物的有效性也至關重要。比如喜樹堿(CPT)，這種抗癌藥物會導致大量單鏈斷裂;由于癌細胞傾向于更快地復制，它們會產生大量的sedsb并死亡，從而使正常細胞受到的傷害更小。

現在，由東京都大學平田kouji Hirata教授領導的一個國際團隊對叉子反轉的工作原理有了新的了解。他們把重點放在聚合酶epsilon上，這種酶負責從DNA的一部分解壓縮中生成新的DNA。他們發現外切酶，即確保復制準確性的聚合酶的“校對”部分，發揮了關鍵作用，這是對叉反轉背后大部分未知的分子機制的一個新的、罕見的見解。

首先，他們發現缺乏外切酶部分的細胞對CPT暴露表現出很強的易感性。抑制一種被稱為PARP的因子也會導致細胞死亡增加，而PARP是已知**影響叉子逆轉的因素。然而，當兩者都被抑制時，細胞死亡沒有進一步增加，而不是與PARP相比。這表明PARP和聚合酶epsilon外切酶共同作用觸發叉反轉。此外，研究小組還研究了BRCA1(乳腺癌易感蛋白)基因編碼被破壞的細胞;外切酶的額外缺陷導致對CPT的敏感性急劇增加，遠遠超過任何缺陷的預期。由于BRCA1缺乏與乳腺癌的高風險有關，這種外切酶可能會成為藥物治療更有效的目標。

這項工作的意義是多方面的。他們已經證明，靶向聚合酶epsilon外切酶的藥物可以增強抗癌藥物的作用。同樣重要的是，外切酶的缺陷也已經在多種癌癥中發現，包括腸癌;這使得這些細胞有可能受損分叉逆轉能力，這是未來診斷和治療的一個有希望的目標。

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