研究證明：DNA復(fù)制酶聚合酶的“校對(duì)”能使DNA免受?chē)?yán)重?fù)p傷

來(lái)自東京都大學(xué)的研究人員已經(jīng)確定了人體DNA修復(fù)機(jī)制的關(guān)鍵因素。他們**證明，DNA復(fù)制酶聚合酶epsilon的“校對(duì)”部分確保了DNA鏈?zhǔn)軗p部分的復(fù)制安全終止，最終使DNA免受?chē)?yán)重?fù)p傷。這一新知識(shí)為科學(xué)家們提供了使抗癌藥物更有效的方法，以及新的診斷方法。

我們的DNA受到了攻擊。每天，在單個(gè)細(xì)胞中，大約有55000個(gè)單鏈斷裂(SSBs)出現(xiàn)在構(gòu)成DNA螺旋的鏈中。當(dāng)聚合酶，復(fù)制DNA鏈的分子，試圖從斷裂的DNA鏈中制造新的螺旋時(shí)，它們可以破壞螺旋，產(chǎn)生所謂的單端雙鏈斷裂(seDSB)。幸運(yùn)的是，細(xì)胞有自己的方法來(lái)處理鏈損傷。一種是同源定向修復(fù)(HDR)，雙鏈斷裂是固定的。另一種是“分叉逆轉(zhuǎn)”，復(fù)制過(guò)程被逆轉(zhuǎn)，首先防止單鏈刻痕變成dsb。

叉反轉(zhuǎn)背后的確切機(jī)制尚不清楚。了解如何預(yù)防DNA損傷不僅對(duì)預(yù)防癌癥至關(guān)重要，而且對(duì)確保依賴DNA損傷的抗癌藥物的有效性也至關(guān)重要。比如喜樹(shù)堿(CPT)，這種抗癌藥物會(huì)導(dǎo)致大量單鏈斷裂;由于癌細(xì)胞傾向于更快地復(fù)制，它們會(huì)產(chǎn)生大量的sedsb并死亡，從而使正常細(xì)胞受到的傷害更小。

現(xiàn)在，由東京都大學(xué)平田kouji Hirata教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)對(duì)叉子反轉(zhuǎn)的工作原理有了新的了解。他們把重點(diǎn)放在聚合酶epsilon上，這種酶負(fù)責(zé)從DNA的一部分解壓縮中生成新的DNA。他們發(fā)現(xiàn)外切酶，即確保復(fù)制準(zhǔn)確性的聚合酶的“校對(duì)”部分，發(fā)揮了關(guān)鍵作用，這是對(duì)叉反轉(zhuǎn)背后大部分未知的分子機(jī)制的一個(gè)新的、罕見(jiàn)的見(jiàn)解。

首先，他們發(fā)現(xiàn)缺乏外切酶部分的細(xì)胞對(duì)CPT暴露表現(xiàn)出很強(qiáng)的易感性。抑制一種被稱為PARP的因子也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡增加，而PARP是已知**影響叉子逆轉(zhuǎn)的因素。然而，當(dāng)兩者都被抑制時(shí)，細(xì)胞死亡沒(méi)有進(jìn)一步增加，而不是與PARP相比。這表明PARP和聚合酶epsilon外切酶共同作用觸發(fā)叉反轉(zhuǎn)。此外，研究小組還研究了BRCA1(乳腺癌易感蛋白)基因編碼被破壞的細(xì)胞;外切酶的額外缺陷導(dǎo)致對(duì)CPT的敏感性急劇增加，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)任何缺陷的預(yù)期。由于BRCA1缺乏與乳腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，這種外切酶可能會(huì)成為藥物治療更有效的目標(biāo)。

這項(xiàng)工作的意義是多方面的。他們已經(jīng)證明，靶向聚合酶epsilon外切酶的藥物可以增強(qiáng)抗癌藥物的作用。同樣重要的是，外切酶的缺陷也已經(jīng)在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)，包括腸癌;這使得這些細(xì)胞有可能受損分叉逆轉(zhuǎn)能力，這是未來(lái)診斷和治療的一個(gè)有希望的目標(biāo)。

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