最新研究：揭秘細(xì)胞如何調(diào)節(jié)脂肪酸平衡

　　過氧化物酶體

　　一種廣泛存在的細(xì)胞器

　　過氧化物酶體是一種細(xì)胞器，幾乎存在于所有真核細(xì)胞中，在與脂質(zhì)代謝有關(guān)的許多過程中發(fā)揮著重要作用。

　　中、長鏈的脂肪酸的氧化，主要發(fā)生在線粒體中，在過氧化物酶體中被氧化的程度較低；而超長鏈脂肪酸 (VLCFAs)幾乎全部在過氧化物酶體中被β-氧化代謝，在各種過氧化物酶體生物發(fā)生疾病中血漿VLCFA水平的升高就能很好地印證這一說法。

　　過氧化物酶體β-氧化的限速步驟依賴于的乙酰輔酶A氧化酶1 (ACOX1)，這是一種過氧化物酶體基質(zhì)蛋白，它催化乙酰輔酶A去飽和為2-反式-烯醇式輔酶A，產(chǎn)生過氧化氫，占哺乳動(dòng)物組織總過氧化氫產(chǎn)生的35%。

　　ACOX1功能喪失可導(dǎo)致血漿VLCFA水平升高和神經(jīng)膠質(zhì)變性。相反，ACOX1功能獲得突變導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)膠質(zhì)變性，這是由于過量過氧化氫產(chǎn)生引起的氧化應(yīng)激增強(qiáng)。為了有效對抗過氧化物酶體β-氧化升高引起的氧化應(yīng)激，過氧化物酶體通過不同過氧化物酶(PEX)的協(xié)同作用，將過氧化氫酶(CAT)導(dǎo)入基質(zhì)中，將過氧化氫轉(zhuǎn)化為水和氧氣。

　　過氧化物酶體β-氧化作為細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的傳感器，調(diào)節(jié)脂肪分解

　　脂滴

　　先給大家介紹一個(gè)細(xì)胞器——脂滴(LDs)，它是用來儲(chǔ)存脂質(zhì)的細(xì)胞器，主要由三酰基甘油(TAG)、膽固醇酯(CEs)等中性脂質(zhì)組成。

　　在需要能量的時(shí)候，LD被TAG水解耗盡，通過脂解或脂吞噬釋放FA，該過程受到胰島素和兒茶酚胺的復(fù)雜調(diào)節(jié)。

　　脂肪分解主要由脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)、激素敏感脂肪酶(HSL)和單酰基甘油脂肪酶(MGL)驅(qū)動(dòng)，它們將TAG逐步轉(zhuǎn)化為甘油和FAs。**限速酶ATGL主要定位于基底態(tài)的脂肪細(xì)胞胞漿中，在激素的刺激下被募集到LD表面。然而，ATGL通常通過非脂肪細(xì)胞的疏水結(jié)構(gòu)域(HD)栓系在LD表面。

　　最新研究

　　下面讓我們進(jìn)入正題，來看看這篇標(biāo)題為：“Peroxisomal β-oxidation acts as a sensor for intracellular fatty acids and regulates lipolysis”的文章，都做了哪些研究，又得出了哪些結(jié)論。

　　1、引言

　　已知：為了從細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存中釋放脂肪酸 (FAs)，脂肪分解受脂肪酶脂肪甘油三酯脂肪酶 (ATGL)、激素敏感性脂肪酶和單酰基甘油脂肪酶的活性調(diào)節(jié)。由于不受控制的脂解作用導(dǎo)致過多的 FA 釋放導(dǎo)致脂毒性，進(jìn)而促進(jìn)代謝紊亂的進(jìn)展。

　　求解：細(xì)胞是否可以直接感知 FA 以維持細(xì)胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)尚不清楚？

　　答：通過一種基于 FA 的過氧化物酶體降解并與活性氧 (ROS) 產(chǎn)生相結(jié)合的細(xì)胞 FA 傳感機(jī)制來檢測。

　　該機(jī)制反過來又通過調(diào)節(jié)脂肪分解來調(diào)節(jié) FA 的釋放。PEX2 可以感知 ROS 水平的變化，PEX2 通過翻譯后泛素化調(diào)節(jié) ATGL 水平。這一途徑對非酒精性脂肪肝疾病進(jìn)展有重要意義，使用遺傳和藥理學(xué)方法改變體內(nèi) ROS 水平，可用于增加肝臟 ATGL 水平和改善肝臟脂肪變性。

　　這種在多個(gè)器官中保守的過氧化物酶體 β-氧化介導(dǎo)的反饋機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，將過氧化物酶體和脂滴的功能結(jié)合起來，并可能作為一種新的方法來操縱脂肪分解來治療代謝紊亂。

　　細(xì)胞研究離不開血清的支持

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　　助力細(xì)胞研究

　   2、相關(guān)實(shí)驗(yàn)

　　利用具有豐富過氧化物酶體的小鼠**棕色脂肪細(xì)胞iBAs與肝臟細(xì)胞HepG2, 通過RNA干擾、免疫染色、轉(zhuǎn)錄分析等技術(shù)手段，觀察到過氧化物酶體與脂滴之間存在著聯(lián)系。

　　通過瞬時(shí)轉(zhuǎn)染、免疫沉淀、建立特定細(xì)胞系、突變氨基酸等技術(shù)手段，檢測到PEX2通過與ATGL進(jìn)行相互作用，對ATGL疏水區(qū)第92位賴氨酸（ATGLK92）進(jìn)行泛素分子K48-相關(guān)的多聚泛素化，進(jìn)而促進(jìn)ATGL降解。

　　研究人員還敲低過氧化物酶體基質(zhì)蛋白CAT和ACOX1來調(diào)控過氧化物酶體ROS水平、構(gòu)建HyPer3蛋白來用做過氧化物酶體H2O2傳感器，以及抗氧化劑NAC，檢測到當(dāng)ROS含量升高時(shí)PEX2水平升高；當(dāng)ROS含量降低時(shí)PEX2水平降低。在高水平ROS的調(diào)節(jié)下，PEX2蛋白RING-指區(qū)外半胱氨酸的二硫鍵形成加強(qiáng)，進(jìn)而使PEX2的穩(wěn)定性得到提高。

　　構(gòu)建Pex2KO小鼠（敲除肝臟組織中的PEX2基），檢測到在Pex2KO小鼠肝臟組織中，ATGL蛋白水平升高。

　　WT小鼠與突變小鼠分別腹腔注射NAC：

　　WT小鼠：PEX2蛋白下降；ATGL蛋白升高；

　　突變小鼠：ATGL蛋白水平不變。

　　這些實(shí)驗(yàn)證明：過氧化物酶體來源的ROS通過調(diào)節(jié)PEX2的穩(wěn)定性對ATGL的泛素化進(jìn)行調(diào)節(jié)；進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)平衡。

　　3、總結(jié)

　　在肝臟細(xì)胞或棕色脂肪細(xì)胞中，過氧化物酶來源的ROS升高，促進(jìn)E3泛素連接酶與PEX2的特定區(qū)域的半胱氨酸二硫鍵形成加強(qiáng)，導(dǎo)致了PEX2低聚增加，進(jìn)一步增加了穩(wěn)定性；從而使促使PEX2對定位于脂滴表面的ATGL進(jìn)行泛素化，使得ATGL被降解；并最終調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂。

　　該項(xiàng)研究對脂肪肝的治療提供了重要思路。

　　該項(xiàng)研究涉及多種細(xì)胞培養(yǎng)：脂肪細(xì)胞、肝臟細(xì)胞、各類建系細(xì)胞。

　　我們都知道，做了敲低、敲除或是其他轉(zhuǎn)基因處理的細(xì)胞，有時(shí)候功能及細(xì)胞活力都大不如從前，顯得更加“嬌氣”，這時(shí)候對血清的品質(zhì)要求則更高。

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