新研究發現，干細胞開關的關鍵機制

在某些方面，我們的身體就像汽車一樣——為了保持運轉，它們需要定期檢查和修理。就我們的身體而言，任何受損或死亡的細胞都需要被替換，以保持器官的功能。這種替換的發生要歸功于組織內的成體干細胞。胚胎干細胞可以在體內形成任何類型的細胞，而成體干細胞只能形成其所屬組織中存在的細胞類型。但是組織特異性干細胞是如何知道產生哪種類型的細胞的呢?Gabriele Colozza是IMBA Bon-Kyoung Koo實驗室的博士后研究員，現任韓國基礎科學研究所基因組工程中心主任，他決定用腸道干細胞來研究這個問題。

腸道——一個持續不斷的建筑工地

“在我們的腸道中，細胞暴露在極端條件下，”科洛扎解釋說。機械磨損、消化酶和pH值的變化都會影響腸細胞。接著，腸黏膜中的干細胞分化形成新的腸細胞。“受損細胞必須被替換，但這是干細胞更新和分化成其他細胞類型之間的微妙平衡:不受控制的干細胞增殖可能導致腫瘤形成;另一方面，如果太多的干細胞分化，組織就會耗盡干細胞，最終無法自我更新。”

這種平衡是通過信號通路和反饋回路微妙地調節的，它們允許細胞之間相互交流。其中一個重要的通路叫做Wnt。眾所周知，Wnt通路在胚胎發育中的作用，如果不加以控制，過度活躍的Wnt通路可能導致過度的細胞分裂和腫瘤的形成。

分子伴侶確定

一個眾所周知的Wnt信號拮抗劑——控制Wnt——是Rnf43，它最初是由Bon-Kyoung Koo發現的。在此研究之前，已知Rnf43靶向Wnt受體frizzed并標記其降解。“我們想知道Rnf43是如何工作的，以及反過來是什么控制Rnf43并幫助它調節Wnt信號。”從早期的研究中，科學家們知道Rnf43本身并不足以分解位于質膜中的Wnt受體frizzed。“在我們的項目中，我們使用生化分析來確定哪些蛋白質與Rnf43相互作用。”Rnf43的一個關鍵伙伴被證明是蛋白質Daam1。

為了了解Daam1如何調節Rnf43并影響其作用的組織，cololozza轉向腸道類器官。“我們發現Daam1是Rnf43激活所必需的，因此Rnf43完全可以調節Wnt信號。在細胞中的進一步研究表明，Rnf43需要Daam1才能將Wnt受體移動到稱為核內體的囊泡中。從核內體，frizzzed被運送到溶酶體，在那里它被降解，抑制Wnt信號。”

腸道類器官是由成人腸道干細胞培養的三維細胞，使研究人員能夠模擬腸道粘膜。對于Colozza來說，類器官是一個了解Rnf43和Daam1如何影響腸道干細胞更新和分化的微妙平衡的機會。“我們發現，當我們敲除Rnf43或Daam1時，類器官會長成腫瘤樣結構。這些類似腫瘤的類器官會繼續生長，即使我們去除它們通常依賴的生長因子，比如R-spondin。”

打開Paneth細胞形成

當Colozza在小鼠組織中追蹤這一結果時，研究人員感到驚訝。“當Rnf43缺失時，腸道長出腫瘤——正如預期的那樣。但是當Daam1缺失時，腫瘤就不會生長。我們對這種顯著的差異感到困惑:在類器官中行為相似的相同途徑中因素的缺失，怎么會導致如此不同的結果?”

Colozza仔細觀察了腸道，發現缺乏Rnf43的腸道充滿了一種特殊類型的分泌細胞，即Paneth細胞。另一方面，缺乏Daam1的腸道則沒有額外的潘氏細胞。Paneth細胞分泌生長因子，如Wnt，刺激細胞分裂。“Daam1對于Paneth細胞的有效形成是必需的。當Daam1激活時，干細胞分化形成Paneth細胞。當Daam1不活躍時，干細胞會分化成另一種細胞類型。”

腫瘤通過改變它們的生態位來生長

分子結果和Paneth細胞之間的這種聯系解釋了腸道和類器官之間令人費解的差異。“在類器官培養中，我們的科學家提供了生長因子，因此敲除Rnf43和Daam1會導致類似腫瘤的類器官。但在腸道中，沒有小科學家提供生長因子。相反，Paneth細胞提供生長因子，如Wnt，并為干細胞的生存和分裂創造合適的條件。當Paneth細胞缺乏時——比如Daam1不活躍，無法驅使細胞變成Paneth細胞——干細胞就不會分裂太多。但當Paneth細胞過多時——比如腸道中缺乏Rnf43——過量的生長因子會導致腫瘤的形成。”

Colizza和同事的研究**從遺傳學角度證明了非典型Wnt通路的成員Daam1對指定Paneth細胞很重要，并直接參與了這種關鍵分泌細胞的發育。研究結果還揭示了干細胞生態位的重要性。“我們發現腫瘤細胞會改變它們的微環境，并影響它們的支持環境，從而使它們能夠更好地生長。”

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