新研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞開(kāi)關(guān)的關(guān)鍵機(jī)制

在某些方面，我們的身體就像汽車(chē)一樣——為了保持運(yùn)轉(zhuǎn)，它們需要定期檢查和修理。就我們的身體而言，任何受損或死亡的細(xì)胞都需要被替換，以保持器官的功能。這種替換的發(fā)生要?dú)w功于組織內(nèi)的成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞可以在體內(nèi)形成任何類型的細(xì)胞，而成體干細(xì)胞只能形成其所屬組織中存在的細(xì)胞類型。但是組織特異性干細(xì)胞是如何知道產(chǎn)生哪種類型的細(xì)胞的呢?Gabriele Colozza是IMBA Bon-Kyoung Koo實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員，現(xiàn)任韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究所基因組工程中心主任，他決定用腸道干細(xì)胞來(lái)研究這個(gè)問(wèn)題。

腸道——一個(gè)持續(xù)不斷的建筑工地

“在我們的腸道中，細(xì)胞暴露在極端條件下，”科洛扎解釋說(shuō)。機(jī)械磨損、消化酶和pH值的變化都會(huì)影響腸細(xì)胞。接著，腸黏膜中的干細(xì)胞分化形成新的腸細(xì)胞。“受損細(xì)胞必須被替換，但這是干細(xì)胞更新和分化成其他細(xì)胞類型之間的微妙平衡:不受控制的干細(xì)胞增殖可能導(dǎo)致腫瘤形成;另一方面，如果太多的干細(xì)胞分化，組織就會(huì)耗盡干細(xì)胞，最終無(wú)法自我更新。”

這種平衡是通過(guò)信號(hào)通路和反饋回路微妙地調(diào)節(jié)的，它們?cè)试S細(xì)胞之間相互交流。其中一個(gè)重要的通路叫做Wnt。眾所周知，Wnt通路在胚胎發(fā)育中的作用，如果不加以控制，過(guò)度活躍的Wnt通路可能導(dǎo)致過(guò)度的細(xì)胞分裂和腫瘤的形成。

分子伴侶確定

一個(gè)眾所周知的Wnt信號(hào)拮抗劑——控制Wnt——是Rnf43，它最初是由Bon-Kyoung Koo發(fā)現(xiàn)的。在此研究之前，已知Rnf43靶向Wnt受體frizzed并標(biāo)記其降解。“我們想知道Rnf43是如何工作的，以及反過(guò)來(lái)是什么控制Rnf43并幫助它調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)。”從早期的研究中，科學(xué)家們知道Rnf43本身并不足以分解位于質(zhì)膜中的Wnt受體frizzed。“在我們的項(xiàng)目中，我們使用生化分析來(lái)確定哪些蛋白質(zhì)與Rnf43相互作用。”Rnf43的一個(gè)關(guān)鍵伙伴被證明是蛋白質(zhì)Daam1。

為了了解Daam1如何調(diào)節(jié)Rnf43并影響其作用的組織，cololozza轉(zhuǎn)向腸道類器官。“我們發(fā)現(xiàn)Daam1是Rnf43激活所必需的，因此Rnf43完全可以調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)。在細(xì)胞中的進(jìn)一步研究表明，Rnf43需要Daam1才能將Wnt受體移動(dòng)到稱為核內(nèi)體的囊泡中。從核內(nèi)體，frizzzed被運(yùn)送到溶酶體，在那里它被降解，抑制Wnt信號(hào)。”

腸道類器官是由成人腸道干細(xì)胞培養(yǎng)的三維細(xì)胞，使研究人員能夠模擬腸道粘膜。對(duì)于Colozza來(lái)說(shuō)，類器官是一個(gè)了解Rnf43和Daam1如何影響腸道干細(xì)胞更新和分化的微妙平衡的機(jī)會(huì)。“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)我們敲除Rnf43或Daam1時(shí)，類器官會(huì)長(zhǎng)成腫瘤樣結(jié)構(gòu)。這些類似腫瘤的類器官會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，即使我們?nèi)コ鼈兺ǔＲ蕾嚨纳L(zhǎng)因子，比如R-spondin。”

打開(kāi)Paneth細(xì)胞形成

當(dāng)Colozza在小鼠組織中追蹤這一結(jié)果時(shí)，研究人員感到驚訝。“當(dāng)Rnf43缺失時(shí)，腸道長(zhǎng)出腫瘤——正如預(yù)期的那樣。但是當(dāng)Daam1缺失時(shí)，腫瘤就不會(huì)生長(zhǎng)。我們對(duì)這種顯著的差異感到困惑:在類器官中行為相似的相同途徑中因素的缺失，怎么會(huì)導(dǎo)致如此不同的結(jié)果?”

Colozza仔細(xì)觀察了腸道，發(fā)現(xiàn)缺乏Rnf43的腸道充滿了一種特殊類型的分泌細(xì)胞，即Paneth細(xì)胞。另一方面，缺乏Daam1的腸道則沒(méi)有額外的潘氏細(xì)胞。Paneth細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子，如Wnt，刺激細(xì)胞分裂。“Daam1對(duì)于Paneth細(xì)胞的有效形成是必需的。當(dāng)Daam1激活時(shí)，干細(xì)胞分化形成Paneth細(xì)胞。當(dāng)Daam1不活躍時(shí)，干細(xì)胞會(huì)分化成另一種細(xì)胞類型。”

腫瘤通過(guò)改變它們的生態(tài)位來(lái)生長(zhǎng)

分子結(jié)果和Paneth細(xì)胞之間的這種聯(lián)系解釋了腸道和類器官之間令人費(fèi)解的差異。“在類器官培養(yǎng)中，我們的科學(xué)家提供了生長(zhǎng)因子，因此敲除Rnf43和Daam1會(huì)導(dǎo)致類似腫瘤的類器官。但在腸道中，沒(méi)有小科學(xué)家提供生長(zhǎng)因子。相反，Paneth細(xì)胞提供生長(zhǎng)因子，如Wnt，并為干細(xì)胞的生存和分裂創(chuàng)造合適的條件。當(dāng)Paneth細(xì)胞缺乏時(shí)——比如Daam1不活躍，無(wú)法驅(qū)使細(xì)胞變成Paneth細(xì)胞——干細(xì)胞就不會(huì)分裂太多。但當(dāng)Paneth細(xì)胞過(guò)多時(shí)——比如腸道中缺乏Rnf43——過(guò)量的生長(zhǎng)因子會(huì)導(dǎo)致腫瘤的形成。”

Colizza和同事的研究**從遺傳學(xué)角度證明了非典型Wnt通路的成員Daam1對(duì)指定Paneth細(xì)胞很重要，并直接參與了這種關(guān)鍵分泌細(xì)胞的發(fā)育。研究結(jié)果還揭示了干細(xì)胞生態(tài)位的重要性。“我們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞會(huì)改變它們的微環(huán)境，并影響它們的支持環(huán)境，從而使它們能夠更好地生長(zhǎng)。”

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