堿基編輯糾正小鼠大腦中的自閉癥變異

在自閉癥譜系障礙(ASD)動物模型中，現在已經實現了全腦基因組編輯，以糾正單堿基突變，減少或逆轉行為變化。復旦大學和上海交通大學醫學院的科學家們創建了胞嘧啶堿基編輯器(AeCBE)系統，將C·G堿基對轉換為T·A堿基對。中國科學家利用這一系統成功地瞄準了與ASD相關的小鼠突變。這項工作提出了一種體內堿基編輯范式，可以潛在地糾正大腦中的單堿基基因突變。

研究論文《Whole-brain in vivo base editing reverses behavioral changes in Mef2c-mutant mice》發表在《Nature Neuroscience》雜志上。

開發自閉癥的基因療法

罕見的新生變異，包括單核苷酸(SNVs)和拷貝數變異，已被證實是ASD發病機制的重要因素，ASD是一種高度遺傳性的神經發育障礙，其特征是社會交往缺陷和刻板行為。

研究發現，患有ASD和智力殘疾的人有肌細胞特異性增強因子2C (MEF2C)基因的復發性從頭變異體，該基因是MEF2轉錄因子家族的一員。特別是，在東亞包括中國和韓國在內的ASD隊列中發現了MEF2C突變。MEF2C突變或含有MEF2C的染色體片段5q14.3-q15微缺失的兒童表現出ASD、言語障礙、智力殘疾和癲癇的特征。

MEF2C在成年小鼠皮層、海馬和杏仁核中大量表達。MEF2C和其他MEF2家族成員在神經元分化、神經發育和突觸可塑性中發揮重要作用。這些發現強烈提示MEF2C單倍體不足影響大腦發育。

這項研究在一個自閉癥患者身上發現了MEF2C基因(一種胸腺嘧啶到胞嘧啶的轉化，導致賴氨酸到脯氨酸氨基酸的變化)中的一個新生SNV。為了研究這種突變的功能影響，研究人員創造了具有相同突變的小鼠。他們發現，攜帶這種突變的雄性小鼠大腦中的蛋白質表達減少，并表現出社交缺陷、多動和重復行為。

為了糾正大腦中的這種突變，研究人員靜脈注射了AAV-PHP.eB結構。它可以穿過血腦屏障。新的AeCBE介導的堿基編輯方法足以提高Mef2c蛋白的水平，并解決小鼠因新生SNV帶來的社會行為問題和重復行為。

這些發現為通過體內基因組編輯糾正大腦中的基因突變提供了基礎，并為遺傳性神經發育障礙患者提供了潛在的治療選擇。由于堿基編輯器只編輯從C到T和從A到G的區域，使用針對更廣泛區域的堿基編輯系統，如起始編輯，將極大地有助于創建治療遺傳疾病的遺傳工具。

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