堿基編輯糾正小鼠大腦中的自閉癥變異

在自閉癥譜系障礙(ASD)動(dòng)物模型中，現(xiàn)在已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了全腦基因組編輯，以糾正單堿基突變，減少或逆轉(zhuǎn)行為變化。復(fù)旦大學(xué)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們創(chuàng)建了胞嘧啶堿基編輯器(AeCBE)系統(tǒng)，將C·G堿基對(duì)轉(zhuǎn)換為T·A堿基對(duì)。中國(guó)科學(xué)家利用這一系統(tǒng)成功地瞄準(zhǔn)了與ASD相關(guān)的小鼠突變。這項(xiàng)工作提出了一種體內(nèi)堿基編輯范式，可以潛在地糾正大腦中的單堿基基因突變。

研究論文《Whole-brain in vivo base editing reverses behavioral changes in Mef2c-mutant mice》發(fā)表在《Nature Neuroscience》雜志上。

開(kāi)發(fā)自閉癥的基因療法

罕見(jiàn)的新生變異，包括單核苷酸(SNVs)和拷貝數(shù)變異，已被證實(shí)是ASD發(fā)病機(jī)制的重要因素，ASD是一種高度遺傳性的神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是社會(huì)交往缺陷和刻板行為。

研究發(fā)現(xiàn)，患有ASD和智力殘疾的人有肌細(xì)胞特異性增強(qiáng)因子2C (MEF2C)基因的復(fù)發(fā)性從頭變異體，該基因是MEF2轉(zhuǎn)錄因子家族的一員。特別是，在東亞包括中國(guó)和韓國(guó)在內(nèi)的ASD隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)了MEF2C突變。MEF2C突變或含有MEF2C的染色體片段5q14.3-q15微缺失的兒童表現(xiàn)出ASD、言語(yǔ)障礙、智力殘疾和癲癇的特征。

MEF2C在成年小鼠皮層、海馬和杏仁核中大量表達(dá)。MEF2C和其他MEF2家族成員在神經(jīng)元分化、神經(jīng)發(fā)育和突觸可塑性中發(fā)揮重要作用。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈提示MEF2C單倍體不足影響大腦發(fā)育。

這項(xiàng)研究在一個(gè)自閉癥患者身上發(fā)現(xiàn)了MEF2C基因(一種胸腺嘧啶到胞嘧啶的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致賴氨酸到脯氨酸氨基酸的變化)中的一個(gè)新生SNV。為了研究這種突變的功能影響，研究人員創(chuàng)造了具有相同突變的小鼠。他們發(fā)現(xiàn)，攜帶這種突變的雄性小鼠大腦中的蛋白質(zhì)表達(dá)減少，并表現(xiàn)出社交缺陷、多動(dòng)和重復(fù)行為。

為了糾正大腦中的這種突變，研究人員靜脈注射了AAV-PHP.eB結(jié)構(gòu)。它可以穿過(guò)血腦屏障。新的AeCBE介導(dǎo)的堿基編輯方法足以提高Mef2c蛋白的水平，并解決小鼠因新生SNV帶來(lái)的社會(huì)行為問(wèn)題和重復(fù)行為。

這些發(fā)現(xiàn)為通過(guò)體內(nèi)基因組編輯糾正大腦中的基因突變提供了基礎(chǔ)，并為遺傳性神經(jīng)發(fā)育障礙患者提供了潛在的治療選擇。由于堿基編輯器只編輯從C到T和從A到G的區(qū)域，使用針對(duì)更廣泛區(qū)域的堿基編輯系統(tǒng)，如起始編輯，將極大地有助于創(chuàng)建治療遺傳疾病的遺傳工具。

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