新研究，C家族GPCR成員鈣敏感受體（CaSR）激活機制領域取得新進展

在國家自然科學基金項目（21825703、21927814、31971152、22277114、22307113）等資助下，中國科學技術大學田長麟教授團隊在C家族GPCR成員鈣敏感受體（CaSR）激活機制領域取得新進展，相關成果以“鈣敏感受體-Gq復合物非對稱激活的結構機制（Structural insights into asymmetric activation of the calcium-sensing receptor-Gq complex）”為題，于2023年11月2日在《細胞研究》（Cell Research）上發表。論文鏈接https://www.nature.com/articles/s41422-023-00892-2。

鈣離子敏感受體（CaSR）是C家族G蛋白偶聯受體（GPCR）的一員，其通過調節鈣離子的吸收和外排從而維持人體中的鈣離子平衡。鈣離子參與信號傳遞、凝血、肌肉收縮、骨骼生成等眾多重要生理活動，因此CaSR維持血鈣穩定對人體生命活動至關重要，其功能異常會導致各種疾病。目前已有多個靶向CaSR的正向變構調節劑藥物成功獲批上市，研究CaSR激活的分子機制將進一步助力靶向該受體的藥物研發。

田長麟團隊應用冷凍電鏡結合液體核磁共振（NMR）方法獲得了CaSR-Gq復合物在激動劑、別構調節劑作用下的非對稱激活機制，研究發現：（1）與其它GPCR類似，CaSR僅結合一個下游信號蛋白，CaSR-Gq復合物整體處于非對稱構象，但有別于A家族或B家族GPCR的Gq蛋白結合模式，Gq蛋白的α5螺旋沒有插入CaSR胞內側的跨膜螺旋深處，而是結合在受體胞內側的一個非常淺的口袋中；（2）正向別構調節藥物分子cinacalcet以伸展和彎曲兩種不同的構象，分別結合在二聚體CaSR受體的兩個跨膜結構域的胞外側結合口袋中，其中只有結彎曲-cinacalcet的跨膜結構域的胞內能夠偶聯下游信號蛋白Gq（圖）。

該研究工作提出了完整的CaSR非對稱激活動態機制，將完善人們對C家族GPCR激活機制的理解，同時為靶向CaSR的精準調控藥物研發提供了重要的理論基礎。

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