致癌HOXA9在高危兒童白血病中的功能靶點(diǎn)

St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們?nèi)骅b定了一種與高危兒童白血病相關(guān)的蛋白質(zhì)直接調(diào)控的基因。高風(fēng)險(xiǎn)白血病，特別是mll重排(MLL-r)白血病，常過(guò)度表達(dá)同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子HOXA9蛋白，目前尚無(wú)法用藥物靶向。本研究為揭示HOXA9調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，尋找HOXA9下游的新藥物靶點(diǎn)，形成新的治療基礎(chǔ)奠定了基礎(chǔ)。研究結(jié)果發(fā)表在《自然通訊》雜志上。

HOXA9是一種轉(zhuǎn)錄因子，一種結(jié)合DNA來(lái)調(diào)節(jié)其他基因表達(dá)的蛋白質(zhì)。HOXA9的過(guò)表達(dá)是許多癌癥的標(biāo)志，包括高風(fēng)險(xiǎn)白血病，如MLL-r亞型。發(fā)現(xiàn)受HOXA9調(diào)控的基因，可以通過(guò)破壞蛋白質(zhì)幫助癌癥生長(zhǎng)和存活的方式，揭示治療白血病的新方法。

由于研究HOXA9的技術(shù)挑戰(zhàn)，人們對(duì)該蛋白的下游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)知之甚少。圣猶達(dá)大學(xué)的研究小組建立了一個(gè)獨(dú)特的系統(tǒng)來(lái)尋找受HOXA9調(diào)控的這些基因。

“我們確認(rèn)了兩個(gè)主要的已知靶點(diǎn)，FLT3和CDK6，”圣裘德腫瘤細(xì)胞生物學(xué)部門(mén)的通訊作者Chunliang Li博士說(shuō)，“這兩種基因都可以被藥物靶向治療，這在HOXA9過(guò)表達(dá)的臨床前模型中顯示出良好的效果。我們的研究結(jié)果為支持通過(guò)HOXA9增強(qiáng)FLT3和CDK6的調(diào)節(jié)提供了直接證據(jù)。”

除了這些被充分研究的基因，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了227個(gè)與HOXA9結(jié)合的目標(biāo)位點(diǎn)。其中許多位點(diǎn)位于非編碼調(diào)控區(qū)域，可能是增強(qiáng)子。他們與圣猶達(dá)應(yīng)用生物信息學(xué)中心的計(jì)算生物學(xué)家合作，在基于細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了前10名候選人。其中一些發(fā)現(xiàn)解釋了之前使用美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的藥物觀察到的結(jié)果，這為篩選的其他結(jié)果提供了可信度，并表明它們可能是新型白血病藥物的有效靶點(diǎn)。

為了進(jìn)行篩選，St. Jude小組建立了一個(gè)teton誘導(dǎo)系統(tǒng)，在MLL-r白血病細(xì)胞系中表達(dá)標(biāo)記HOXA9。利用這種獨(dú)特的研究工具和染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序(ChIP-seq)技術(shù)，他們成功地確定了基因組中HOXA9與MLL-r白血病細(xì)胞DNA結(jié)合的位置。

“使用***的研究工具和優(yōu)雅的模型系統(tǒng)，我們對(duì)HOXA9在高風(fēng)險(xiǎn)白血病細(xì)胞中的作用有了更好的了解，”圣裘德腫瘤細(xì)胞生物學(xué)部門(mén)的共同**作者Shaela Fields說(shuō)。“現(xiàn)在，我們可以開(kāi)始尋找和開(kāi)發(fā)新藥的漫長(zhǎng)過(guò)程，利用這些信息，讓我們的病人更健康。”

克服HOXA9家族問(wèn)題

雖然以前已知HOXA9在高危兒童白血病中過(guò)表達(dá)，但研究和靶向一直具有挑戰(zhàn)性。HOX蛋白家族包含39個(gè)成員，這些成員彼此非常相似。這種相似性也給研究帶來(lái)了挑戰(zhàn)，因?yàn)槟壳暗募夹g(shù)很難區(qū)分HOX蛋白。功能上，其他HOX家族成員可能在靶向時(shí)補(bǔ)償HOXA9的功能。

考慮到這一點(diǎn)，研究人員創(chuàng)建了一個(gè)系統(tǒng)，通過(guò)在HOXA9上插入一個(gè)標(biāo)簽來(lái)識(shí)別特定白血病亞型(混合譜系白血病重排或MLL-r)中HOXA9特異性結(jié)合的基因。

Chunliang Li說(shuō):“想象一下，你在一個(gè)狗公園里，需要找到一只金毛獵犬，但是有一群狗跑來(lái)跑去，你不知道哪一只是你的，因?yàn)樗械墓房雌饋?lái)都一樣。”“如果你事先給你的狗戴上霓虹粉色的挽具，你很容易在狗群中找到它。這就是我們追蹤HOXA9所到之處的方法。”

小標(biāo)簽不影響HOXA9的正常功能，使HOXA9在細(xì)胞中易于追蹤。然后，研究人員對(duì)附著的DNA進(jìn)行測(cè)序，以確定與HOXA9結(jié)合的白血病相關(guān)基因，從而使科學(xué)家能夠研究這一小部分可能適合治療開(kāi)發(fā)的基因。

“與對(duì)照組相比，我們將數(shù)十萬(wàn)個(gè)目標(biāo)縮小到200多個(gè)。”“當(dāng)我們能夠研究HOXA9的調(diào)節(jié)機(jī)制和網(wǎng)絡(luò)，以及細(xì)胞中發(fā)生的事情時(shí)，我們就有希望找到幫助高風(fēng)險(xiǎn)癌癥兒童好轉(zhuǎn)的方法。”

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