新發現，mTORC1通路通過感知基底硬度 促進細胞增殖并抵抗失巢凋亡

2023年12月2日，北京大學基礎醫學院系統生物醫學研究所吳聰穎課題組Advanced Science在線發表文章“mTORC1 mediates biphasic mechano-response to orchestrate adhesion-dependent cell growth and anoikis resistance”, 揭示了機械力信號通過黏著斑調控mTORC1通路的分子機制，并闡明了該機制在促進腫瘤細胞原位增殖和遠端轉移中的可能作用。

原位增殖和遠端轉移是腫瘤發生發展的兩大關鍵步驟，也是抗腫瘤藥物研發的關注重點。腫瘤微環境外基質分泌和交聯增多、基質硬度增加從而促進癌細胞增殖。轉移的癌細胞突破基底膜進入血管、淋巴管、腹腔等組織器官中。這些環境缺乏與細胞外基質的黏附，易誘發細胞的失巢凋亡，但部分癌細胞可抵抗失巢凋亡從而定殖于遠端器官。癌細胞如何應對硬基底和失黏附這兩種截然相反的機械力環境，實現增殖和抗凋亡的雙面生存優勢呢？

首先，使用Gpa級別的細胞培養皿和4 kPa的聚丙烯酰胺水凝膠分別作為硬基底和軟基底，作者發現硬基底上細胞的增殖速率顯著高于軟基底，且該增殖優勢依賴mTORC1通路。其次，作者觀察到在硬基底上mTOR及其活化的下游底物phos-S6具有較強的黏著斑定位，而在軟基底上這一特異性定位消失。接下來，通過siRNA文庫篩選，作者明確了β1整合素在基底硬度活化mTORC1中的重要作用。通過進一步的研究，作者發現基質硬度對mTORC1活性的調控是通過影響mTOR蛋白的豐度實現的：硬基底通過黏著斑進行力學信號的傳導，提高mTORC1通路的核心激酶mTOR的mRNA穩定性；而在軟基底上，mTOR的mRNA穩定性降低。

進一步地，作者揭示了RNA轉錄后修飾在基底硬度活化mTORC1中的重要作用：硬基底降低了m6A去甲基化酶FTO的磷酸化水平，使其活性升高，擦除mTOR mRNA上的m6A修飾，從而提高轉錄本的穩定性；軟基底抑制了FTO的活性，m6A修飾程度增加，使mTOR的轉錄本被降解。此外，通過免疫共沉淀與質譜技術聯用，作者發現FTO活性的上游調節因子-糖原合成激酶GSK3β具有對基底硬度敏感的黏著斑定位：在硬基底上GSK3β發生磷酸化，黏著斑定位消失，解除對FTO活性的抑制，激活mTORC1通路；在軟基底上，GSK3β發生活化抑制FTO，最終抑制mTORC1通路。

另一方面，作者也對腫瘤細胞抵抗失巢凋亡的機制進行了探索：當細胞與基底脫離時，所受到的力學刺激減弱，mTORC1活性受到抑制，細胞自噬水平上調，自噬可通過增加分解代謝為細胞提供物質和能量進而抵抗失巢凋亡。作者也在人乳腺導管原位癌和裸鼠惡性腹水模型中驗證了該調控過程與分子機制。

綜上所述，本研究發現了mTORC1是聯系細胞機械力感應和細胞增殖、自噬的關鍵節點，發揮在硬基底促進腫瘤細胞生長，在軟基底抵抗失巢凋亡的雙重作用。該模型的提出為人類乳腺導管癌、上皮性卵巢癌等易發生遠端轉移浸潤的病理過程提供了新的治療方案和潛在藥物靶點，具有高度的理論創新性和重要的臨床意義。

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