新發現！為抑制轉錄因子激活域設計帶來新思路

轉錄因子是最有吸引力的腫瘤治療靶點之一，但又很大程度上被認為是“難以作為藥物靶點”的，部分原因是其激活域的內在無序性，設計針對轉錄因子的小分子藥物是一個主要挑戰。

來自生物醫學研究所(IRB Barcelona)、馬克斯普朗克分子遺傳學研究所(MPIMG)、不列顛哥倫比亞省癌癥研究所(不列顛哥倫比亞大學)和其他機構的一個國際研究小組發現了一種針對雄激素受體的潛在方法，雄激素受體是前列腺癌中最突出的致癌轉錄因子。

研究結果發表在《自然，結構與分子生物學》，論文結果為Nuage Therapeutics的成立奠定了基礎。

在所有細胞和生物體中，轉錄因子在將基因編碼的遺傳信息轉化為蛋白質方面發揮著至關重要的作用。這些調節蛋白結合DNA，開啟或關閉基因，并控制DNA轉錄成mRNA的速率——而mRNA是蛋白質合成所必需的——因此它們在轉錄控制中具核心作用。許多疾病可以追溯到轉錄因子失調——特別是在癌癥中，經常會發現編碼轉錄因子(TF)的基因突變或失調。例如，癌癥中最常見的突變基因TP53和癌癥中最常見的過表達基因MYC是編碼轉錄因子的。轉錄程序的重新布線是癌癥的一個標志，許多腫瘤類型的致癌轉錄程序依賴于特定轉錄因子的組合。抑制轉錄因子活性，為癌癥治療提供了令人憧憬的潛力。

顯然轉錄因子可作為腫瘤學中最有吸引力的治療靶標之一。但許多轉錄因子也有自己的妙招——它們的激活區域本質上是無序的，這意味著構成該區域的氨基酸鏈缺乏清晰的三維結構。由于缺乏穩定的3D結構，幾乎不可能設計出與激活域結合的藥物，因而很大程度上轉錄因子被認為是“難以作為藥物靶點的”，是基于結構的藥物開發的挑戰性靶點。

核激素受體，例如雄激素受體(AR)，含有一個特定結構化的配體結合結構域(LBD)，針對LBD的抗雄激素是治療雄激素受體驅動的前列腺癌的一線療法。然而，大約20%的前列腺癌患者進展為去勢抵抗性的前列腺癌(CRPC)，這種致命的疾病與出現一種組成型活性雄激素受體的剪接變異體相關。這些剪接變異體缺乏LBD，僅由一個DNA結合域(DBD)和一個內在無序激活域(AD)組成，因此對LBD靶向的抗雄激素不敏感。深入了解癌基因的激活域如何發揮作用可以促進一些最致命癌癥的治療方法的發展。

一個國際研究小組，包括巴塞羅那IRB、ICREA和巴塞羅那大學的Xavier Salvatella和Antoni Riera博士，馬克斯普朗克分子遺傳學研究所的Denes Hnisz和BC癌癥研究所(加拿大英屬哥倫比亞大學)的Marianne D. Sadar——專注于研究內在無序蛋白質形成生物分子凝聚物（biomolecular condensates）的趨勢。他們發現蛋白凝聚過程中的機制可以用來抑制前列腺癌中雄激素受體的活性。

細胞液滴，靶向轉錄因子的新方法

在顯微鏡下，生物分子凝聚物類似于漂浮在水面上的蛋白質團。凝聚物的形成過程被稱為液-液相分離，類似于油滴在水中混合時的凝聚過程。Shaon Basu博士說:“我們以前觀察到，當你向細胞中添加少量的激活分子(如睪丸激素)時，雄激素受體會形成生物分子凝聚體。”Shaon Basu博士現在是慈善基金會的計算生物學家，也是該研究的**作者之一，他與巴塞羅那IRB的Paula博士Martínez-Cristobal一起。科學家們假設雄激素受體的激活與其形成液滴的傾向之間可能存在聯系。與生物物理學家Salvatella博士合作，他們使用核磁共振技術識別了雄激素受體內在無序激活域中的幾個短片段，這些片段對相分離至關重要——同樣的短片段對受體的基因激活功能也是必需的。

Hnisz博士解釋說:“我們發現，當蛋白質可溶時，激活域中的短序列往往是無序的，令人驚訝的是，當蛋白質集中在凝聚物中時，這些區域似乎形成了更穩定的螺旋。”當受體處于凝聚物狀態時，短螺旋會產生瞬時結合袋，可以被抑制劑靶向。

改進治療前列腺癌的化合物

隨后，該團隊與Antoni Riera博士和Marianne Sadar博士的實驗室合作，改進了一種實驗性小分子抑制劑，使其幾乎完全適合瞬時結合袋。然后，他們在細胞和小鼠模型中測試了這些變化是否會增加對侵襲性晚期前列腺癌的療效。該研究的**作者Paula Martínez-Cristobal說:“我們修改了這種化合物的化學特征，使其與雄激素受體凝聚的特征相匹配，從而使這種分子在去勢抵抗性前列腺癌中的效力提高了十倍。”“這真的很重要，因為去勢抵抗性前列腺癌是一種**侵略性的癌癥，對目前的一線治療方法有抗藥性。”

然而，在這些發現可以轉化為新的和安全的治療方法之前，還需要更多的研究。研究小組希望他們發現的基本機制可能適用于其他轉錄因子，為在許多不同疾病中靶向這些重要分子打開大門。Hnisz博士表示:“我們相信，在本質上無序的蛋白質結構域中存在某些序列，這些序列在凝聚物中采用短暫穩定的結構，這一想法是普遍的，很可能推廣到轉錄因子。”Salvatella博士說:“我們所遵循的優化雄激素受體抑制劑的基本原理可以用來抑制其他轉錄因子，為解決未滿足的醫療需求開辟新的可能性。”

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