新研究發(fā)現(xiàn)深層結構生物學聯(lián)系有助于改善CAR治療

嵌合抗原受體(CARs)為罕見和難以治療的癌癥開辟了一個令人興奮的新治療領域，因為它們能夠提供靶向治療，殺死腫瘤細胞。肽中心CARs (PC-CARs)依賴于特定的肽“條形碼”，這些條形碼來自于細胞內由潛在致癌基因產(chǎn)生的蛋白質，旨在發(fā)現(xiàn)和靶向癌細胞。這些“條形碼”是由人類白細胞抗原(hla)顯示的，它幫助免疫系統(tǒng)將自身的蛋白質與外來入侵者(如病毒)區(qū)分開來。

然而， HLAs來源于最“多態(tài)”的基因，有超過25000個等位基因——編碼執(zhí)行基本功能的蛋白質的DNA片段——在它們之間可能會有所不同，這使得設計針對與不同癌癥相關的特定等位基因的pc - car變得困難。

現(xiàn)在，來自費城兒童醫(yī)院(CHOP)的兩個密切合作實驗室的研究人員已經(jīng)解決了一個三維蛋白質結構，解釋了PC-CARs如何識別這些HLA復合物的“骨干”。這些結構信息現(xiàn)在將使研究人員了解car如何識別不同多態(tài)性HLA等位基因中的腫瘤相關抗原，從而為設計針對更復雜和難以治療的腫瘤的精準醫(yī)療策略提供更多可能性。

該研究結果發(fā)表在《科學免疫學》雜志的網(wǎng)站上。

CHOP計算和基因組醫(yī)學中心副教授、資深作者Nikolaos G. Sgourakis博士說:“如果car不能正確匹配與某些癌癥相關的特定等位基因，就有誘導毒性的風險，而不會提供任何治療益處。”“通過觀察它們的三維復雜結構，我們可以利用這些發(fā)現(xiàn)來設計能夠靶向多個hla的car，并提高治療設計的效率。”

早期的CAR療法只能靶向腫瘤細胞表面的癌癥特異性抗原，而這些抗原大多存在于細胞內。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些以前無法接近的靶標最終會降解成肽，這些肽可以像“條形碼”一樣在表面表達，然后通過治療來靶向。即便如此，由于HLA等位基因存在如此多的變異，CAR療法可能只能幫助一小部分腫瘤患者，這取決于腫瘤細胞表面表達的肽。

由于hla有超過25,000個潛在的突變等位基因，因此逐一檢查它們以找到潛在的靶標并設計相關的CAR療法是一項過于復雜的任務。然而，在這項研究中，研究人員結合了生化結合試驗、分子動力學模擬以及結構和功能分析來確定某些類型的hla具有交叉反應性，這意味著不同的抗原可以被PC-CAR療法相似地識別。換句話說，雖然肽“條形碼”可能具有顯著的可變性，但這些hla的“骨干”足夠相似，可以被這些療法識別。這項工作是由賓夕法尼亞大學的一組本科生和研究生以及來自Sgourakis實驗室的CHOP高級科學家完成的。

CHOP一直是PC-CARs開發(fā)的先驅。該研究的資深合著者John M. Maris醫(yī)學博士，兒科腫瘤學家和CHOP神經(jīng)母細胞瘤研究Giulio D'Angio主席，同時在《自然》雜志上發(fā)表了一篇關于PC-CARs的發(fā)展和有效性的最新論文，目前正在招募患者進行基于其HLA基因型的臨床試驗，以進一步探索PC-CARs治療罕見和復雜形式癌癥的有效性。

“對于任何安全有效的CAR - T細胞療法來說，必須為T細胞找到腫瘤的‘目標’。PC-CAR - T細胞瞄準非常特定的目標，只針對癌細胞，而不是正常的健康細胞，”Maris說。“這項研究基本上為我們提供了一個藍圖，告訴我們如何將hla結構生物學的新知識以及PC-CARs整合到這個令人興奮的領域，為治療具有挑戰(zhàn)性的癌癥提供新的選擇。”

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