研究描述了一種治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)的堿基編輯方法

一項新的研究描述了一種治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)的堿基編輯方法。這支持了早期跡象，即使用基因組編輯技術(shù)治療其他疾病的臨床試驗中的“單次”治療可能有效。

這項由哈佛醫(yī)學(xué)院和麻省總醫(yī)院Benjamin P. kleinver博士實驗室的科學(xué)家進(jìn)行的研究表明，通過使用腺苷堿基編輯器(ABEs)，來自SMA患者的成纖維細(xì)胞以及該疾病的小鼠模型可以恢復(fù)其存活運(yùn)動神經(jīng)元(SMN)蛋白的水平。這些結(jié)果表明，使用堿基編輯或其他基于crispr的技術(shù)來靶向基因突變并恢復(fù)SMN蛋白水平可能有助于SMA患者獲得持久的結(jié)果。

研究論文《SMN2功能矯正治療脊髓性肌萎縮癥的堿基編輯器優(yōu)化》發(fā)表于《Nature Biomedical Engineering》。

更好的SMA基因療法

Risdiplam, nusinersen和onasemnogene abeparvovec是FDA批準(zhǔn)的三種藥物，由于對SMA治療的廣泛研究，它們對患者顯示出顯著的益處。這些療法對患有SMA的新生兒的生活產(chǎn)生了重大影響。

盡管如此，每種療法都存在一定的問題，包括嚴(yán)格的劑量方案、未知的副作用、對細(xì)胞的療效可能對SMA的發(fā)展至關(guān)重要，以及由于哺乳動物細(xì)胞在保持內(nèi)源性基因穩(wěn)態(tài)水平的同時傾向于沉默轉(zhuǎn)基因而產(chǎn)生的長期療效。這些限制作為一個整體，突出并鼓勵了基因治療不斷進(jìn)步的需要。

走SMN2路線

SMA病例的主要原因是存活運(yùn)動神經(jīng)元1 (SMN1)基因的功能喪失突變。但SMN1并不是**的玩家;旁系基因存活運(yùn)動神經(jīng)元2 (SMN2)的數(shù)量是SMA嚴(yán)重程度的重要調(diào)節(jié)因子。

SMN2基因的外顯子7包含一個C-G-to-T-A (C6T)轉(zhuǎn)換，這導(dǎo)致大多數(shù)SMN2轉(zhuǎn)錄本跳過該外顯子，導(dǎo)致SMN蛋白水平低。雖然SMN2仍然產(chǎn)生大約10%的功能性SMN蛋白，但這不足以拯救絕大多數(shù)SMA患者。然而，在疾病早期治療的嬰兒中，用小分子或反義寡核苷酸(ASO)靶向SMN2轉(zhuǎn)錄本，暫時增加外顯子7的保留，具有顯著的臨床效果。

SMA基因治療的概念驗證

研究人員使用ABEs在多達(dá)99%的成纖維細(xì)胞中編輯A-T到G-C，逆轉(zhuǎn)了C6T外顯子7突變。這是在優(yōu)化和測試了超過100個向?qū)?/span>RNA和堿基編輯器之后實現(xiàn)的，并利用了被稱為SpRys的Cas9變體，具有高編輯保真度，可以耐受不同的原生間隔鄰近基序(PAMs)。同時，SMN2外顯子-7轉(zhuǎn)錄本和SMN蛋白水平升高。

之后，他們將SMN2 C6T編輯策略應(yīng)用于從SMA患者身上提取的成纖維細(xì)胞。這導(dǎo)致SMN2轉(zhuǎn)錄本中更高的外顯子7保留和更高的SMN蛋白表達(dá)，而沒有注意到任何意外的脫靶編輯。最后，他們表明，這種策略可以在體內(nèi)通過AAV介導(dǎo)的傳遞系統(tǒng)將gRNA和ABEs傳遞到SMA小鼠模型中。

通過證明ABEs介導(dǎo)的SMN2 C6T編輯導(dǎo)致SMN蛋白水平顯著增加，所有這些發(fā)現(xiàn)都指出了一種治療SMA的新治療策略的可能性。從更廣泛的意義上說，這項工作證明了使用高適應(yīng)性CRISPR酶(如SpRY)對模式生物基因的精確修飾。這建立了一種使用這種方法治療其他神經(jīng)肌肉疾病和其他疾病的策略。

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