研究描述了一種治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)的堿基編輯方法

一項新的研究描述了一種治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)的堿基編輯方法。這支持了早期跡象，即使用基因組編輯技術治療其他疾病的臨床試驗中的“單次”治療可能有效。

這項由哈佛醫學院和麻省總醫院Benjamin P. kleinver博士實驗室的科學家進行的研究表明，通過使用腺苷堿基編輯器(ABEs)，來自SMA患者的成纖維細胞以及該疾病的小鼠模型可以恢復其存活運動神經元(SMN)蛋白的水平。這些結果表明，使用堿基編輯或其他基于crispr的技術來靶向基因突變并恢復SMN蛋白水平可能有助于SMA患者獲得持久的結果。

研究論文《SMN2功能矯正治療脊髓性肌萎縮癥的堿基編輯器優化》發表于《Nature Biomedical Engineering》。

更好的SMA基因療法

Risdiplam, nusinersen和onasemnogene abeparvovec是FDA批準的三種藥物，由于對SMA治療的廣泛研究，它們對患者顯示出顯著的益處。這些療法對患有SMA的新生兒的生活產生了重大影響。

盡管如此，每種療法都存在一定的問題，包括嚴格的劑量方案、未知的副作用、對細胞的療效可能對SMA的發展至關重要，以及由于哺乳動物細胞在保持內源性基因穩態水平的同時傾向于沉默轉基因而產生的長期療效。這些限制作為一個整體，突出并鼓勵了基因治療不斷進步的需要。

走SMN2路線

SMA病例的主要原因是存活運動神經元1 (SMN1)基因的功能喪失突變。但SMN1并不是**的玩家;旁系基因存活運動神經元2 (SMN2)的數量是SMA嚴重程度的重要調節因子。

SMN2基因的外顯子7包含一個C-G-to-T-A (C6T)轉換，這導致大多數SMN2轉錄本跳過該外顯子，導致SMN蛋白水平低。雖然SMN2仍然產生大約10%的功能性SMN蛋白，但這不足以拯救絕大多數SMA患者。然而，在疾病早期治療的嬰兒中，用小分子或反義寡核苷酸(ASO)靶向SMN2轉錄本，暫時增加外顯子7的保留，具有顯著的臨床效果。

SMA基因治療的概念驗證

研究人員使用ABEs在多達99%的成纖維細胞中編輯A-T到G-C，逆轉了C6T外顯子7突變。這是在優化和測試了超過100個向導RNA和堿基編輯器之后實現的，并利用了被稱為SpRys的Cas9變體，具有高編輯保真度，可以耐受不同的原生間隔鄰近基序(PAMs)。同時，SMN2外顯子-7轉錄本和SMN蛋白水平升高。

之后，他們將SMN2 C6T編輯策略應用于從SMA患者身上提取的成纖維細胞。這導致SMN2轉錄本中更高的外顯子7保留和更高的SMN蛋白表達，而沒有注意到任何意外的脫靶編輯。最后，他們表明，這種策略可以在體內通過AAV介導的傳遞系統將gRNA和ABEs傳遞到SMA小鼠模型中。

通過證明ABEs介導的SMN2 C6T編輯導致SMN蛋白水平顯著增加，所有這些發現都指出了一種治療SMA的新治療策略的可能性。從更廣泛的意義上說，這項工作證明了使用高適應性CRISPR酶(如SpRY)對模式生物基因的精確修飾。這建立了一種使用這種方法治療其他神經肌肉疾病和其他疾病的策略。

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