記憶性CD8 T細(xì)胞促進(jìn)老年小鼠動脈致病性斑塊的形成

眾所周知，衰老是一種生物變化的風(fēng)險(xiǎn)因素，這種變化會在動脈粥樣硬化中產(chǎn)生危險(xiǎn)的斑塊積聚，而且衰老還會導(dǎo)致小鼠和人類體內(nèi)記憶性CD8 T細(xì)胞(一種免疫細(xì)胞)的積累。

盡管斑塊的積聚導(dǎo)致心臟病發(fā)作和中風(fēng)，而這些疾病導(dǎo)致全球近三分之一的死亡，但在動脈粥樣硬化過程中，衰老對CD8 T細(xì)胞的作用尚不清楚。

現(xiàn)在，由阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校和密歇根大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)發(fā)表在《自然衰老》雜志上的研究表明，CD8 T細(xì)胞是促進(jìn)衰老過程中動脈粥樣硬化的必要和充分條件。這表明這些記憶性CD8 T細(xì)胞是衰老過程中動脈粥樣硬化的潛在治療靶點(diǎn)。

UAB分子和細(xì)胞病理學(xué)部門的通訊作者和助理教授Daniel Tyrrell博士說:“T細(xì)胞治療癌癥的發(fā)展取得了重要進(jìn)展，我們的研究為針對T細(xì)胞治療和預(yù)防老年人動脈粥樣硬化的潛在治療方法鋪平了道路。”

與其他小鼠動脈粥樣硬化模型不同的是，小鼠的血脂水平在其一生中都會升高，泰瑞爾和同事們通過給小鼠一種酶來降解低密度脂蛋白顆粒(LDL)的受體，從而減少細(xì)胞從血液中攝取脂肪，從而引發(fā)動脈粥樣硬化。隨后是10周的高脂肪西方飲食，這會提高血脂水平并導(dǎo)致動脈粥樣硬化。這10周的時(shí)間可以在年輕小鼠中開始，也可以在小鼠年老時(shí)開始，在它們一生的血脂水平正常之后。

研究人員通過兩種方式展示了衰老小鼠CD8 T細(xì)胞在動脈粥樣硬化中的關(guān)鍵作用。首先，他們使用一種抗體來消耗年老或年輕小鼠體內(nèi)的CD8 T細(xì)胞，然后通過敲除LDL受體并開始為期10周的高脂肪飲食來啟動疾病過程。他們發(fā)現(xiàn)CD8 T細(xì)胞的消耗減少了老年小鼠的動脈粥樣硬化，但在年輕小鼠中沒有。

其次，他們將健康老年小鼠或健康年輕小鼠的脾臟CD8 T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到缺乏CD8 T細(xì)胞的受體小鼠中，然后通過敲除LDL受體并給予高脂肪飲食來引發(fā)疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)，與年輕供者的CD8 T細(xì)胞移植相比，老年供者的CD8 T細(xì)胞移植顯著提高了主動脈動脈粥樣硬化的三項(xiàng)指標(biāo)，提高了三倍。

該研究的其余部分創(chuàng)建了一個(gè)全面的圖譜，展示了小鼠無病脾臟和動脈粥樣硬化斑塊中T細(xì)胞如何隨年齡變化。單細(xì)胞RNA測序用于揭示基因表達(dá)和CD8 T細(xì)胞類型的變化。

他們發(fā)現(xiàn)，在衰老小鼠動脈粥樣硬化斑塊中積累的CD8 T細(xì)胞主要是記憶T細(xì)胞，包括效應(yīng)記憶T細(xì)胞和中樞記憶T細(xì)胞，很少有幼稚T細(xì)胞。記憶T細(xì)胞有細(xì)胞毒性基因表達(dá)。此外，老年和年輕主動脈的CD8 T細(xì)胞比年輕脾臟的CD8 T細(xì)胞分化程度更高。衰老斑塊中的大量效應(yīng)記憶T細(xì)胞表達(dá)顆粒酶K基因，這種酶對靶細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。

這些小鼠數(shù)據(jù)與先前在老年人中進(jìn)行的單細(xì)胞rna測序研究相似，該研究顯示，人類動脈粥樣硬化斑塊中的大多數(shù)T細(xì)胞是記憶亞型，有癥狀的患者比無癥狀的患者更具細(xì)胞毒性和炎癥性。

該研究的其他亮點(diǎn)包括:1)發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長和動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)CD8 T細(xì)胞克隆擴(kuò)增增加(通過T細(xì)胞受體測序測量)，2)發(fā)現(xiàn)衰老改變動脈粥樣硬化中CD8細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄，3)發(fā)現(xiàn)衰老上調(diào)動脈粥樣硬化中的趨化因子受體，以及4)發(fā)現(xiàn)約三分之一的動脈粥樣硬化T細(xì)胞是γ - δ T細(xì)胞，其在動脈粥樣硬化中的作用尚不完全清楚。

衰老小鼠動脈粥樣硬化斑塊中的大多數(shù)CD8 T細(xì)胞是記憶T細(xì)胞，而不是na?ve T細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)與之前對平均年齡為70歲的人類動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)現(xiàn)相似。Tyrrell及其同事重新分析了人類T細(xì)胞數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)人類動脈粥樣硬化斑塊中的大多數(shù)CD8 T細(xì)胞也表達(dá)顆粒酶K，在有癥狀的患者中表達(dá)水平更高。“因此，我們發(fā)現(xiàn)老年小鼠動脈粥樣硬化斑塊CD8 T細(xì)胞與人類動脈粥樣硬化患者表現(xiàn)出相似之處，這表明我們在小鼠中的發(fā)現(xiàn)與人類相似，”Tyrrell說。

泰瑞爾說，這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)支持了這項(xiàng)研究的最初前提，即大多數(shù)慢性疾病，包括動脈粥樣硬化，都是老年人的疾病。

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