研究發(fā)現(xiàn)，人類嬰兒先天干擾T細胞免疫

卡介苗抗結(jié)核可在新生兒中引起良好的反應(yīng)，但暴露于艾滋病毒未感染的嬰兒對疫苗接種的免疫力發(fā)生改變。

在《Science Advances》上發(fā)表的一項新研究中，美國華盛頓大學(xué)西雅圖分校和南非開普敦大學(xué)的Donald D. Nyangahu和一個分子醫(yī)學(xué)和人類遺傳學(xué)研究小組假設(shè)嬰兒先鋒腸道微生物群會影響疫苗T細胞反應(yīng)。研究小組分析了7周齡時的BCG免疫反應(yīng)，并將反應(yīng)分為高反應(yīng)和低反應(yīng)。該研究結(jié)果強調(diào)了B. infantis在早期抗原特異性免疫中的因果作用。

腸道菌群

腸道微生物群是新陳代謝和免疫發(fā)育的關(guān)鍵決定因素，其中嬰兒先鋒微生物群在很大程度上由母親決定，影響后代的福利。Bacillus Calmette-Guerin（簡稱BCG）即卡介苗，是一種用于預(yù)防結(jié)核病的疫苗，由活的無毒牛型結(jié)核桿菌（Mycobacterium bovis）制成。接種人體后通過引起輕微感染而產(chǎn)生對人型結(jié)核桿菌的免疫力。

卡介苗疫苗作為一種典型的新生兒T細胞疫苗，在數(shù)百萬嬰兒出生時接種，以提高免疫力。

有趣的是，研究表明，與未感染艾滋病毒的嬰兒相比，暴露于艾滋病毒但未感染艾滋病毒的嬰兒腸道微生物群發(fā)生了改變。為了檢查卡介苗應(yīng)答對未感染但暴露于HIV的嬰兒的影響，研究小組研究了研究隊列中早期卡介苗高應(yīng)答和低應(yīng)答的關(guān)鍵微生物群。研究人員接下來研究了無菌和無病原體的新生小鼠模型，以了解腸道微生物群和卡介苗之間的因果關(guān)系，以影響免疫原性。

T細胞對BCG的反應(yīng)

研究小組測量了未感染艾滋病病毒的嬰兒接種新生兒疫苗后卡介苗對T細胞的反應(yīng)。結(jié)果是高度可變的，研究人員測量了刺激后CD4+細胞因子產(chǎn)生的頻率。他們將卡介苗應(yīng)答高于中位數(shù)的嬰兒歸類為高應(yīng)答者，其余的歸類為低應(yīng)答者。他們沒有觀察到中位胎齡、母親年齡或出生體重的差異，盡管他們注意到嬰兒性別和疫苗應(yīng)答之間有顯著的應(yīng)答。

Nyangahu及其同事對不同腸道菌群組成的卡介苗高應(yīng)答和低應(yīng)答進行了分類，并注意到此后對幼鼠免疫細胞群的不同應(yīng)答。首先，他們研究了所有嬰兒中卡介苗反應(yīng)的變化，這些變化與他們不同的腸道微生物群有關(guān)，并使用深度測序從沒有感染艾滋病毒的嬰兒到生命的**周進行了分析。

科學(xué)家們使用宏基因組測序來鑒定BCG高應(yīng)答者和低應(yīng)答者之間的多樣性和豐富的分類群。結(jié)果顯示，與低應(yīng)答者相比，高應(yīng)答者的長雙歧桿菌亞種（Bacteroides thetaiotaomicron）水平較高。低應(yīng)答者的擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）含量明顯高于對照組。當科學(xué)家們對從嬰兒糞便中分離出來的DNA進行定量聚合酶鏈反應(yīng)時，他們注意到B. infantis在高應(yīng)答者中更為豐富。科學(xué)家們使用無菌小鼠模型研究了嬰兒腸道微生物群對免疫發(fā)育的影響。他們注意到，在高應(yīng)答和低應(yīng)答的樣本中，總記憶性CD4 T細胞的表達明顯更高，這可能與BCG T細胞應(yīng)答有關(guān)。

無特定病原體和無菌小鼠模型的早期免疫反應(yīng)

該團隊在新生兒無菌或無特定病原體的小鼠模型中測試了在人類嬰兒中發(fā)現(xiàn)的不同細菌及其對生命早期免疫發(fā)育的影響。在先前的小鼠研究中，嬰兒雙歧桿菌和雙歧桿菌菌株與免疫調(diào)節(jié)和炎癥有關(guān)。然而，這些細菌對嬰兒免疫力發(fā)育的影響尚不清楚。

Nyangahu和他的研究小組通過單定殖的無菌小鼠，研究了這一點。炎性單核細胞和非炎性單核細胞在B. infantis和B. thetaiotaomicron單定殖小鼠中均顯著減少。科學(xué)家們在沒有特定病原體的小鼠身上重復(fù)了這個實驗，觀察到與B. infantis相比，b.b . The taiotaomicron顯著減輕了體重。就像沒有細菌的變體一樣，沒有特定病原體的小鼠具有顯著更高的中央記憶CD4 T細胞頻率。綜合結(jié)果顯示，嬰兒雙歧桿菌和雙歧桿菌是如何在不引起炎癥的情況下影響新生小鼠發(fā)育中的免疫系統(tǒng)的。

額外的實驗

研究小組還觀察了在無菌和無特定病原體的小鼠中接種卡介苗后，嬰兒雙球菌如何增強抗原特異性T細胞。進一步的實驗揭示了B. infantis和B. thetaiotaomicron對小鼠體內(nèi)代謝組的影響，以及它對結(jié)腸轉(zhuǎn)錄組的影響。

受到在小鼠中觀察到的這些結(jié)果的啟發(fā)，Nyangahu和他的同事研究了B. infantis和B. thetaiotaomicron如何影響人類結(jié)腸細胞的轉(zhuǎn)錄組。而在實驗室培養(yǎng)的結(jié)腸上皮細胞中，嬰兒雙歧桿菌導(dǎo)致參與抗原加工和呈遞的基因上調(diào)，以促進免疫耐受。B. infantis分泌蛋白質(zhì)而不是代謝物來誘導(dǎo)類似于活細菌的分子特征。

前景

通過這種方式，Donald D. Nyangahu及其同事研究了對大多數(shù)疫苗反應(yīng)不佳的新生兒對感染的易感性。研究結(jié)果顯示了生命早期的腸道微生物群如何影響免疫發(fā)育，包括對新生兒疫苗接種的抗原特異性t細胞反應(yīng)。而對新生兒疫苗接種反應(yīng)良好的嬰兒有較高的B. infantis豐度，同時在低應(yīng)答者中有相對缺乏的b型結(jié)核菌。嬰兒雙歧桿菌的定植在生命早期具有獨特的轉(zhuǎn)錄組和代謝組特征，并擴展到人類結(jié)腸上皮細胞。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)B. infantis是一種潛在的治療干預(yù)手段，可以改善新生兒的T細胞免疫和疫苗反應(yīng)性。由于該菌株已經(jīng)可以作為一種活的生物治療藥物，未來的研究可以檢驗它對人類嬰兒疫苗反應(yīng)的影響。

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