新研究揭示，人中樞神經系統邊界先天免疫細胞的多組空間景觀

人類中樞神經系統(CNS)的先天免疫室是高度多樣化的，包括幾種免疫細胞群，如巨噬細胞，它們常見于腦實質(小膠質細胞)，而在腦界面較少的巨噬細胞(CAMs)。由于它們的稀少性和特殊的位置，在發育、健康和擾動過程中，對時間和空間上受限制的CAM亞類的存在知之甚少。在這里，我們將單細胞RNA測序、飛行時間質量細胞術和單細胞空間轉錄組學與命運圖譜和先進的免疫組織化學相結合，全面表征了人類中樞神經系統界面的免疫系統，分析了來自102個人的356,000多個轉錄組。我們還對15例接受外周血干細胞移植的患者的腦內骨髓細胞進行了綜合分析，揭示了不同中樞神經系統界面間室特異性的植入率。解剖解剖的膠質母細胞瘤樣本的綜合多組學和高分辨率空間轉錄組分析顯示，缺氧驅動的髓細胞類型分布在區域上不同。值得注意的是，膠質母細胞瘤相關的缺氧反應不同于胎兒小膠質細胞和CAMs的生理性缺氧反應。我們的研究結果突出了人類中樞神經系統與外周神經系統界面的髓系多樣性，并為人類大腦免疫系統的復雜性提供了見解。

中樞神經系統界面是物理的、免疫的和分子的屏障，保證了中樞神經系統實質的結構完整性，同時促進了廢物的處理1。最近的證據表明，中樞神經系統界面是病原體侵襲、腫瘤傳播和神經退行性變的解剖部位。由于免疫功能的多樣性，中樞神經系統界面比中樞神經系統實質(PC)擁有更多樣化的免疫群體。小鼠血管周圍間隙(PV)、輕腦膜(LM)、脈絡膜叢(CP)和硬腦膜(DM)中含有髓樣細胞、淋巴細胞和樹突狀細胞(DCs)，而PC主要只含有小膠質細胞。值得注意的是，非實質的PV、LM、CP和DM巨噬細胞是中樞神經系統界面的主要免疫細胞。這些細胞統稱為CAMs或邊界相關巨噬細胞(BAMs)。盡管它們具有重要的功能，但它們在人腦中的復雜性仍未被探索。

多年來，人們一直認為所有的CAMs都起源于壽命較短的骨髓衍生單核細胞，這些單核細胞在出生后不斷被替換。最近的證據證實了CAMs的一個共同的產前卵黃囊起源9,18,19,20。CAMs和小膠質細胞被證明是長壽和自我更新的。盡管有這些共同的起源，成人小膠質細胞和CAMs表現出不同的轉錄表型。即小鼠小膠質細胞主要表達Hexb、Tmem119和P2ry12，而CAMs特征性表達Mrc1、Lyve1和Ms4a7 。

最近，我們描述了雖然小膠質細胞和LM CAMs在產前存在，但PV CAMs僅在出生后在PV空間建立后出現24。值得注意的是，CAMs和平滑肌細胞之間的直接細胞間相互作用對于出生后PV空間的定植至關重要。這些發現表明CAMs在其生態位和主要發育可塑性中具有明顯的整合。

雖然個體的人類中樞神經系統界面標本已經被初步描繪，但只有對腦PC25進行了綜合的并排轉錄組學、蛋白質組學和跨物種比較。此外，對病理生理上重要的CAM生態位的空間解析轉錄組學分析仍然缺乏。此外，人們對人類CAMs的發展、命運和周轉知之甚少。在這里，我們應用單細胞RNA測序(scRNA-seq)、轉錄組和表位的細胞測序索引(CITE-seq)、大量細胞術和高分辨率空間轉錄組學，對胎兒發育、成年和病理過程中人類中樞神經系統界面的免疫區進行了全面的分子普查。

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