新研究揭示，人中樞神經(jīng)系統(tǒng)邊界先天免疫細(xì)胞的多組空間景觀

人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的先天免疫室是高度多樣化的，包括幾種免疫細(xì)胞群，如巨噬細(xì)胞，它們常見于腦實(shí)質(zhì)(小膠質(zhì)細(xì)胞)，而在腦界面較少的巨噬細(xì)胞(CAMs)。由于它們的稀少性和特殊的位置，在發(fā)育、健康和擾動(dòng)過程中，對(duì)時(shí)間和空間上受限制的CAM亞類的存在知之甚少。在這里，我們將單細(xì)胞RNA測(cè)序、飛行時(shí)間質(zhì)量細(xì)胞術(shù)和單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)與命運(yùn)圖譜和先進(jìn)的免疫組織化學(xué)相結(jié)合，全面表征了人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)界面的免疫系統(tǒng)，分析了來自102個(gè)人的356,000多個(gè)轉(zhuǎn)錄組。我們還對(duì)15例接受外周血干細(xì)胞移植的患者的腦內(nèi)骨髓細(xì)胞進(jìn)行了綜合分析，揭示了不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)界面間室特異性的植入率。解剖解剖的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本的綜合多組學(xué)和高分辨率空間轉(zhuǎn)錄組分析顯示，缺氧驅(qū)動(dòng)的髓細(xì)胞類型分布在區(qū)域上不同。值得注意的是，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)的缺氧反應(yīng)不同于胎兒小膠質(zhì)細(xì)胞和CAMs的生理性缺氧反應(yīng)。我們的研究結(jié)果突出了人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)界面的髓系多樣性，并為人類大腦免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性提供了見解。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)界面是物理的、免疫的和分子的屏障，保證了中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性，同時(shí)促進(jìn)了廢物的處理1。最近的證據(jù)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)界面是病原體侵襲、腫瘤傳播和神經(jīng)退行性變的解剖部位。由于免疫功能的多樣性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)界面比中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)(PC)擁有更多樣化的免疫群體。小鼠血管周圍間隙(PV)、輕腦膜(LM)、脈絡(luò)膜叢(CP)和硬腦膜(DM)中含有髓樣細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DCs)，而PC主要只含有小膠質(zhì)細(xì)胞。值得注意的是，非實(shí)質(zhì)的PV、LM、CP和DM巨噬細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)界面的主要免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞統(tǒng)稱為CAMs或邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞(BAMs)。盡管它們具有重要的功能，但它們?cè)谌四X中的復(fù)雜性仍未被探索。

多年來，人們一直認(rèn)為所有的CAMs都起源于壽命較短的骨髓衍生單核細(xì)胞，這些單核細(xì)胞在出生后不斷被替換。最近的證據(jù)證實(shí)了CAMs的一個(gè)共同的產(chǎn)前卵黃囊起源9,18,19,20。CAMs和小膠質(zhì)細(xì)胞被證明是長(zhǎng)壽和自我更新的。盡管有這些共同的起源，成人小膠質(zhì)細(xì)胞和CAMs表現(xiàn)出不同的轉(zhuǎn)錄表型。即小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞主要表達(dá)Hexb、Tmem119和P2ry12，而CAMs特征性表達(dá)Mrc1、Lyve1和Ms4a7 。

最近，我們描述了雖然小膠質(zhì)細(xì)胞和LM CAMs在產(chǎn)前存在，但PV CAMs僅在出生后在PV空間建立后出現(xiàn)24。值得注意的是，CAMs和平滑肌細(xì)胞之間的直接細(xì)胞間相互作用對(duì)于出生后PV空間的定植至關(guān)重要。這些發(fā)現(xiàn)表明CAMs在其生態(tài)位和主要發(fā)育可塑性中具有明顯的整合。

雖然個(gè)體的人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)界面標(biāo)本已經(jīng)被初步描繪，但只有對(duì)腦PC25進(jìn)行了綜合的并排轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和跨物種比較。此外，對(duì)病理生理上重要的CAM生態(tài)位的空間解析轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析仍然缺乏。此外，人們對(duì)人類CAMs的發(fā)展、命運(yùn)和周轉(zhuǎn)知之甚少。在這里，我們應(yīng)用單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)、轉(zhuǎn)錄組和表位的細(xì)胞測(cè)序索引(CITE-seq)、大量細(xì)胞術(shù)和高分辨率空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)，對(duì)胎兒發(fā)育、成年和病理過程中人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)界面的免疫區(qū)進(jìn)行了全面的分子普查。

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