新研究挑戰(zhàn)了生物工程和干細胞動力學(xué)的長期觀點

加州大學(xué)洛杉磯分校干細胞科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了令人驚訝的促進蛋白質(zhì)分泌的基因指令，這對生物技術(shù)和細胞治療具有重大意義。

骨髓中發(fā)現(xiàn)的間充質(zhì)干細胞分泌治療性蛋白質(zhì)，可能有助于受損組織的再生。

加州大學(xué)洛杉磯分校的一項研究檢查了這些細胞，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的理解，即哪些遺傳指令促使這些治療性蛋白質(zhì)的釋放。

這一發(fā)現(xiàn)可能有助于推進再生醫(yī)學(xué)研究和已經(jīng)在使用的生物療法的實驗室生產(chǎn)。

拓展抗體醫(yī)學(xué)的視野

如今，基于抗體(抗感染和疾病的蛋白質(zhì))的藥物被用于治療從癌癥到COVID-19再到高膽固醇的各種疾病。抗體藥物是由基因工程細胞提供的，這些細胞在實驗室中起著微小的蛋白質(zhì)生產(chǎn)工廠的作用。

與此同時，研究人員一直在針對癌癥、內(nèi)臟器官損傷和許多其他疾病，采用新的策略，將類似的工程細胞直接植入患者體內(nèi)。

這些生物技術(shù)的應(yīng)用依賴于這樣一個原理：改變細胞的DNA來產(chǎn)生更多的基因指令，從而制造出一種特定的蛋白質(zhì)，從而使細胞釋放出更多的這種蛋白質(zhì)。

挑戰(zhàn)既定的生物學(xué)原理

然而，加州大學(xué)洛杉磯分校的一項突破性研究挑戰(zhàn)了這種長期以來的信念，至少在特定干細胞類型的情況下是這樣。

研究人員檢測了間充質(zhì)干細胞，這種細胞存在于骨髓中，可以自我更新或發(fā)育成骨骼、脂肪或肌肉細胞。間充質(zhì)細胞分泌一種叫做VEGF-A的蛋白質(zhì)生長因子，它在血管再生中起著重要作用，科學(xué)家認(rèn)為它可能具有修復(fù)心臟病、腎臟損傷、四肢動脈疾病和其他疾病造成的損傷的潛力。

干細胞研究的驚人發(fā)現(xiàn)

當(dāng)研究人員將每個間充質(zhì)細胞釋放的VEGF-A的數(shù)量與同一細胞中編碼VEGF-A的基因的表達進行比較時，結(jié)果令人驚訝:基因表達與生長因子的實際分泌只有微弱的相關(guān)性。

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了其他與生長因子分泌關(guān)系更好的基因，其中一個基因編碼了一些干細胞表面的一種蛋白質(zhì)。分離出表面含有這種蛋白的干細胞，研究小組培養(yǎng)出大量分泌VEGF-A的干細胞，并在數(shù)天后持續(xù)分泌VEGF-A。

對生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)的影響

12月11日發(fā)表在《自然納米技術(shù)》雜志上的研究結(jié)果表明，生物學(xué)和生物技術(shù)的一個基本假設(shè)可能需要重新考慮，共同通訊作者、加州大學(xué)洛杉磯分校塞繆爾工程學(xué)院的阿蒙德和埃琳娜赫拉佩蒂安工程和醫(yī)學(xué)教授Dino Di Carlo說。

“核心教條一直是，你在DNA中有指令，它們被轉(zhuǎn)錄成RNA，然后RNA被翻譯成蛋白質(zhì)，基于此，許多科學(xué)家認(rèn)為，如果你有更多的RNA，你就會有更多的蛋白質(zhì)，然后更多的蛋白質(zhì)從細胞中釋放出來。我們質(zhì)疑這種假設(shè)。

“我們似乎不能假設(shè)，如果一個基因的表達水平更高，相應(yīng)的蛋白質(zhì)就會分泌更多。我們發(fā)現(xiàn)了一個明顯的例子，說明這種情況不會發(fā)生，這就帶來了很多新問題。”

研究結(jié)果可能有助于提高基于抗體的治療方法的生產(chǎn)效率，并確定更有效的新細胞治療方法。知道正確的基因開關(guān)可以使工程或選擇非常高產(chǎn)的細胞來制造或提供治療。

單細胞分析的突破

加州大學(xué)洛杉磯分校的研究使用了標(biāo)準(zhǔn)的實驗室設(shè)備，并輔以迪卡洛和他的同事發(fā)明的技術(shù):納米瓶，一種微小的碗狀水凝膠容器，每個容器捕獲一個細胞和它的分泌物。利用一種新的納米小瓶分析方法，科學(xué)家們能夠?qū)?/span>10,000個間充質(zhì)干細胞中每個細胞釋放的VEGF-A的數(shù)量與繪制同一細胞表達的數(shù)萬個基因的圖譜聯(lián)系起來。

加州大學(xué)洛杉磯分校生物化學(xué)教授凱瑟琳·普拉斯(Kathrin Plath)說:“在單細胞水平上將蛋白質(zhì)分泌與基因表達聯(lián)系起來的能力，對生命科學(xué)研究和治療開發(fā)領(lǐng)域有著巨大的希望。”普拉斯是Broad干細胞研究中心的成員，也是該研究的共同通訊作者。“沒有它，我們不可能得出我們在這項研究中發(fā)現(xiàn)的意想不到的結(jié)果。現(xiàn)在我們有了一個令人興奮的機會，可以了解支持生命基本過程的機制的新事物，并利用我們所學(xué)到的知識來促進人類健康。”

治療發(fā)展的新途徑

雖然VEGF-A基因指令的激活與蛋白質(zhì)的釋放幾乎沒有關(guān)聯(lián)，但研究人員發(fā)現(xiàn)了153個與VEGF-A分泌密切相關(guān)的基因簇。其中許多因其在血管發(fā)育和傷口愈合中的功能而聞名;對于另一些，它們的功能目前尚不清楚。

其中一個**匹配基因編碼一種細胞表面蛋白IL13RA2，其作用尚不清楚。它的外部位置使科學(xué)家更容易將其用作標(biāo)記并將這些細胞與其他細胞分開。含有IL13RA2的細胞比缺乏該標(biāo)記的細胞多分泌30%的VEGF-A。

在一個類似的實驗中，研究人員將分離的細胞培養(yǎng)了六天。在這段時間結(jié)束時，有標(biāo)記的細胞比沒有標(biāo)記的細胞多分泌60%的VEGF-A。

對臨床應(yīng)用的潛在影響

盡管基于間充質(zhì)干細胞的治療方法在實驗室研究中顯示出希望，但對人體參與者的臨床試驗表明，許多這些新選擇是安全的，但并不有效。利用IL13RA2篩選高VEGF-A分泌物的能力可能有助于扭轉(zhuǎn)這一趨勢。

迪卡洛說:“確定一個產(chǎn)生更多的亞種群，以及與該種群相關(guān)的標(biāo)記，意味著你可以很容易地將它們分離出來。”“一個非常純的細胞群將產(chǎn)生高水平的治療性蛋白質(zhì)，這應(yīng)該是一種更好的治療方法。”

納米瓶可以從Partillion Bioscience公司買到，這家公司是由Di Carlo共同創(chuàng)立的，在CNSI的校園孵化器Magnify中創(chuàng)立的。

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