新方法！一種分析突變?nèi)绾蜗嗷プ饔靡愿淖兡[瘤發(fā)展

當(dāng)多種突變導(dǎo)致無情的、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞生長時(shí)，癌癥就會出現(xiàn)。但這些突變并不是孤立的。相反，突變可以以影響癌癥進(jìn)化的方式相互影響。長期以來，研究人員一直在努力掌握這些相互作用，通常是通過過度簡化復(fù)雜現(xiàn)實(shí)的假設(shè)。

耶魯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(YSPH)的一種新方法提供了一種分析突變?nèi)绾蜗嗷プ饔靡愿淖兡[瘤發(fā)展的方法。這一創(chuàng)新將使我們更容易開發(fā)出靶向治療方法，預(yù)測癌癥的進(jìn)化路徑，然后鎖定并根除它。

耶魯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院伊萊休生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教授、耶魯大學(xué)生態(tài)學(xué)和進(jìn)化生物學(xué)教授Jeffrey P. Townsend說:“我們現(xiàn)在可以確定癌癥在特定患者的遺傳軌跡上的位置。”“這些信息對于確定合適的治療方法非常有幫助，特別是當(dāng)我們獲得越來越多的精確治療腫瘤的選擇時(shí)。”

研究結(jié)果發(fā)表在11月22日的《數(shù)學(xué)生物科學(xué)》雜志上。

每個(gè)突變應(yīng)該承擔(dān)多少責(zé)任

為了癌變，細(xì)胞發(fā)生突變并進(jìn)化出被稱為癌癥特征的特征。這些特征包括產(chǎn)生生長信號或忽略停止生長的信號、轉(zhuǎn)移、產(chǎn)生新的血管為腫瘤服務(wù)、躲避能夠發(fā)現(xiàn)并殺死異常細(xì)胞的免疫細(xì)胞等能力。癌細(xì)胞可以通過多種方式突變來獲得這些特征。癌細(xì)胞一旦形成，就會不斷進(jìn)化。

這種對環(huán)境的持續(xù)適應(yīng)使得癌癥很難以有針對性的方式治療。靶向藥物會產(chǎn)生進(jìn)化壓力——存活下來的細(xì)胞很快就會在腫瘤中占據(jù)主導(dǎo)地位，最終使藥物失效。一種預(yù)測接下來可能發(fā)生的突變的方法可以幫助臨床醫(yī)生找到預(yù)防耐藥性的方法。

幾年前，Townsend和他的同事設(shè)計(jì)了一種方法，通過觀察大量腫瘤中每個(gè)個(gè)體突變的頻率以及該突變出現(xiàn)的潛在比率，來估計(jì)每種突變對癌癥的重要性。

“這是一個(gè)突破，因?yàn)樵诖酥埃總€(gè)人都只是稱突變是否致癌，而不是量化每種突變的貢獻(xiàn)有多大。”

癌癥表現(xiàn)出多重突變。下一步不僅是描述每個(gè)突變的平均效應(yīng)，還要描述每個(gè)突變?nèi)绾闻c下一個(gè)突變相互作用。

這些相互作用的術(shù)語是上位性:也就是說，一個(gè)突變?nèi)绾斡绊懥硪粋€(gè)突變允許癌癥生長和存活的程度。解開纏結(jié)上位是復(fù)雜的，特別是當(dāng)考慮到三個(gè)或更多的突變之間的關(guān)系。

對于當(dāng)前的項(xiàng)目，Townsend首先推導(dǎo)出一種數(shù)學(xué)方法來估計(jì)點(diǎn)突變對的上位性。然后，他與Jorge Alfaro-Murillo合作，Jorge Alfaro-Murillo是YSPH生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的副研究員，也是該研究的**作者。

Alfaro-Murillo推導(dǎo)出一種數(shù)學(xué)方法，在有足夠數(shù)據(jù)的情況下，可以估計(jì)出三個(gè)、四個(gè)甚至更多突變之間的遺傳相互作用。

突變順序很重要

研究人員早就注意到，某些突變似乎總是同時(shí)發(fā)生在一種特定的癌癥中，而另一些似乎是相互排斥的。正因?yàn)槿绱耍S多先前的研究都假設(shè)某些突變要么協(xié)同工作，要么相互對抗。

但事實(shí)并非如此，因?yàn)椴⒎撬械墓采F(xiàn)象都是真正的生物相互作用。例如，有些可能是因?yàn)槟撤N暴露(如煙草煙霧)往往會導(dǎo)致特征性突變，而每一種突變都是由煙霧本身獨(dú)立引起的。

“有很多方法可以研究互斥性和共發(fā)性，并試圖弄清楚它們在腫瘤組中發(fā)生的頻率。但相互排他性和共存并不是找出答案的**方式，我們的方法為哪些基因相互作用的問題提供了更好的答案。”

除了考慮潛在的突變率外，“它還在一定程度上考慮了突變發(fā)生的順序”。

例如，基因A的作用是使一個(gè)危險(xiǎn)的突變細(xì)胞自我毀滅，而基因B的作用是使一個(gè)細(xì)胞繁殖。

如果一個(gè)細(xì)胞首先發(fā)生基因B的突變，那么正常的基因a將確保細(xì)胞在不受控制的分裂之前死亡。但如果基因A先突變，然后是基因B，細(xì)胞就能存活并開始繁殖。順序很重要。

“如果首先發(fā)生突變A，然后發(fā)生突變B，這可能比B在A之前發(fā)生更重要，這與僅僅考察相互排他性有很大的不同。”

將結(jié)果轉(zhuǎn)化為癌癥治療

一個(gè)重要的限制是，作者只考慮了未接受治療的腫瘤。下一步，他們計(jì)劃檢查腫瘤對治療的反應(yīng)，同時(shí)研究過去的點(diǎn)突變，并考慮那些導(dǎo)致更大變化的突變，如基因組拷貝數(shù)的變化或染色體的改變。拷貝數(shù)改變，也被稱為CNAs，是染色體結(jié)構(gòu)的體細(xì)胞改變，導(dǎo)致DNA部分拷貝的增加或減少，在許多類型的癌癥中很普遍。

這些分析方法將有助于提高癌癥試驗(yàn)的效率，并最終提高涉及多種癌癥藥物的治療效率。

“如果你的腫瘤有某種突變的組成，如果你知道一種治療方法更有可能使你產(chǎn)生某種突變，那么如果有針對這些突變的藥物，你也許可以立即應(yīng)用它們。”“如果你能看到接下來更有可能發(fā)生的事情，那么你就能做好準(zhǔn)備。”

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