研究發(fā)現(xiàn)，gartisertib對(duì)患者源性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的ATR抑制作用

“[…本研究確定gartisertib在患者源性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中是一種有效的ATRi。”

一篇新的研究論文于2024年1月16日發(fā)表在Oncotarget的第15卷，題為“在患者源性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中，使用gartisertib抑制ATR可增強(qiáng)細(xì)胞死亡并與替莫唑胺和放療協(xié)同作用”。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞可以通過DNA損傷反應(yīng)(DDR)機(jī)制，激活細(xì)胞周期阻滯和DNA修復(fù)途徑，限制替莫唑胺(TMZ)和放射治療(RT)的DNA損傷作用。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張和rad3相關(guān)蛋白(ATR)在化療和放療引起的下游DDR激活引起的DNA損傷的識(shí)別中起關(guān)鍵作用。

在這項(xiàng)新研究中，來自紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)、亨特醫(yī)學(xué)研究所、GenesisCare、QIMR Berghofer醫(yī)學(xué)研究所和格里菲斯大學(xué)的研究人員Mathew Lozinski、Nikola A. Bowden、Moira C. Graves、Michael Fay、Bryan W. Day、Brett W. Stringer和Paul A. Tooney研究了ATR抑制劑gartisertib單獨(dú)使用以及與TMZ和/或RT聯(lián)合使用在多種患者源性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的活性。

“使用12個(gè)患者來源的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系，我們研究了gartisertib的化療和放射增敏作用，gartisertib是一種有效的選擇性ATR抑制劑[26]，在晚期實(shí)體瘤患者(NCT02278250)的1期臨床試驗(yàn)中被探索過。”

研究小組表明，單獨(dú)使用gartisertib可有效降低膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的細(xì)胞活力，其敏感性與DDR突變的頻率和G2細(xì)胞周期途徑的高表達(dá)有關(guān)。ATR抑制與TMZ和RT聯(lián)合治療顯著增強(qiáng)細(xì)胞死亡，并顯示出比TMZ+RT治療更高的協(xié)同作用。MGMT啟動(dòng)子未甲基化和TMZ+RT耐藥的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)gartisertib也更敏感。gartisertib治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的基因表達(dá)分析鑒定了先天免疫相關(guān)途徑的上調(diào)。

“總的來說，這項(xiàng)研究確定了ATR抑制是一種增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)治療的dna損傷能力的策略，同時(shí)提供了ATR抑制誘導(dǎo)先天免疫基因特征的初步證據(jù)，值得進(jìn)一步研究。”

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