體外轉(zhuǎn)錄mRNA對p53功能的恢復(fù)可阻礙卵巢癌的生長

德國每年有幾千名婦女死于卵巢癌。在許多情況下，這種疾病只有在非常晚期和轉(zhuǎn)移已經(jīng)形成時才會被發(fā)現(xiàn)——通常是在腸道、腹部或淋巴結(jié)。在這么晚的階段，只有20%到30%的患者能在接下來的五年里存活下來。“不幸的是，這種情況在過去的二十年里幾乎沒有改變，”法蘭克福大學(xué)醫(yī)院分子婦產(chǎn)科主任Klaus Strebhardt教授說。

96%的卵巢癌(高級別)患者有相同的臨床表現(xiàn):腫瘤抑制基因p53發(fā)生突變，現(xiàn)在不起作用。該基因包含一種重要蛋白質(zhì)的構(gòu)建指令，這種蛋白質(zhì)通常可以識別每個細(xì)胞遺傳物質(zhì)(DNA)中的損傷。然后，它阻止這些異常細(xì)胞增殖，并激活修復(fù)機制，糾正損傷。如果這一過程失敗，就會誘發(fā)細(xì)胞死亡。“通過這種方式，p53在預(yù)防癌變方面非常有效，”Strebhardt解釋說。“但當(dāng)它發(fā)生突變時，這種保護機制就被根除了。”

如果一個細(xì)胞想要產(chǎn)生某種蛋白質(zhì)，它首先要制造一個包含該蛋白質(zhì)構(gòu)建指令的基因的轉(zhuǎn)錄本。這樣的轉(zhuǎn)錄本被稱為mrna。在患有卵巢癌的女性中，p53 mrna和復(fù)制它們的基因一樣有缺陷。“我們在實驗室中制造了一種mRNA，它包含了正常的、未突變的p53蛋白的藍(lán)圖，”分子婦產(chǎn)科的莫妮卡·拉布博士說，她在這項研究中進行了許多關(guān)鍵實驗。“我們將其裝入小脂質(zhì)囊泡，稱為脂質(zhì)體，然后首先在各種人類癌細(xì)胞系的培養(yǎng)物中進行測試。這些細(xì)胞使用人工mRNA產(chǎn)生功能性p53蛋白。”

下一步，科學(xué)家們從患者細(xì)胞中培養(yǎng)卵巢腫瘤——類器官,這些細(xì)胞是由法蘭克福大學(xué)醫(yī)院婦女診所主任Sven Becker教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊提供的。經(jīng)人工mRNA處理后，類器官萎縮并開始死亡。

為了測試人工mRNA是否在生物體中也有效，并能對抗腹部轉(zhuǎn)移，研究人員將人類卵巢腫瘤細(xì)胞植入小鼠卵巢，并在一段時間后將mRNA脂質(zhì)體注射到動物體內(nèi)。結(jié)果非常令人信服，Strebhardt說:“在人工mRNA的幫助下，接受治療的動物細(xì)胞產(chǎn)生了大量的功能性p53蛋白，結(jié)果卵巢腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤幾乎完全消失了。”

這種方法之所以如此成功，部分原因在于mRNA技術(shù)的最新進展:通常情況下，mRNA轉(zhuǎn)錄物非常敏感，并在幾分鐘內(nèi)被細(xì)胞降解。然而，與此同時，有可能通過特異性修飾分子來防止這種情況。這大大延長了它們的壽命，在這項研究中延長了兩周。

此外，人工mRNA的化學(xué)成分與天然mRNA略有不同。這可以防止免疫系統(tǒng)在注射分子后干預(yù)并引發(fā)炎癥反應(yīng)。2023年，匈牙利科學(xué)家Katalin Karikó和她的美國同事Drew Weissman因這一發(fā)現(xiàn)獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。斯特萊布哈特解釋說:“由于在SARS-CoV-2大流行期間投入使用的BioNTech和Moderna等mRNA疫苗的開發(fā)，我們現(xiàn)在也知道如何使這些分子更有效。”

斯特雷特哈德、拉布和貝克爾現(xiàn)在正在尋找合作伙伴，加入這個轉(zhuǎn)化項目的下一步:對卵巢癌患者進行測試。“現(xiàn)在最關(guān)鍵的問題是，我們能否將這個概念和結(jié)果應(yīng)用到臨床實踐中，并利用我們的方法來幫助癌癥患者，”Strebhardt說。最新的結(jié)果使他非常樂觀，認(rèn)為卵巢癌治療的潮流最終可能會逆轉(zhuǎn)。“p53 mRNA并不是一種針對癌細(xì)胞特定弱點的正常治療藥物。相反，我們正在修復(fù)人體通常非常有效地抑制癌變的自然機制。這是一種完全不同質(zhì)量的癌癥治療。”

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