體外轉錄mRNA對p53功能的恢復可阻礙卵巢癌的生長

德國每年有幾千名婦女死于卵巢癌。在許多情況下，這種疾病只有在非常晚期和轉移已經形成時才會被發現——通常是在腸道、腹部或淋巴結。在這么晚的階段，只有20%到30%的患者能在接下來的五年里存活下來。“不幸的是，這種情況在過去的二十年里幾乎沒有改變，”法蘭克福大學醫院分子婦產科主任Klaus Strebhardt教授說。

96%的卵巢癌(高級別)患者有相同的臨床表現:腫瘤抑制基因p53發生突變，現在不起作用。該基因包含一種重要蛋白質的構建指令，這種蛋白質通常可以識別每個細胞遺傳物質(DNA)中的損傷。然后，它阻止這些異常細胞增殖，并激活修復機制，糾正損傷。如果這一過程失敗，就會誘發細胞死亡。“通過這種方式，p53在預防癌變方面非常有效，”Strebhardt解釋說。“但當它發生突變時，這種保護機制就被根除了。”

如果一個細胞想要產生某種蛋白質，它首先要制造一個包含該蛋白質構建指令的基因的轉錄本。這樣的轉錄本被稱為mrna。在患有卵巢癌的女性中，p53 mrna和復制它們的基因一樣有缺陷。“我們在實驗室中制造了一種mRNA，它包含了正常的、未突變的p53蛋白的藍圖，”分子婦產科的莫妮卡·拉布博士說，她在這項研究中進行了許多關鍵實驗。“我們將其裝入小脂質囊泡，稱為脂質體，然后首先在各種人類癌細胞系的培養物中進行測試。這些細胞使用人工mRNA產生功能性p53蛋白。”

下一步，科學家們從患者細胞中培養卵巢腫瘤——類器官,這些細胞是由法蘭克福大學醫院婦女診所主任Sven Becker教授領導的團隊提供的。經人工mRNA處理后，類器官萎縮并開始死亡。

為了測試人工mRNA是否在生物體中也有效，并能對抗腹部轉移，研究人員將人類卵巢腫瘤細胞植入小鼠卵巢，并在一段時間后將mRNA脂質體注射到動物體內。結果非常令人信服，Strebhardt說:“在人工mRNA的幫助下，接受治療的動物細胞產生了大量的功能性p53蛋白，結果卵巢腫瘤和轉移瘤幾乎完全消失了。”

這種方法之所以如此成功，部分原因在于mRNA技術的最新進展:通常情況下，mRNA轉錄物非常敏感，并在幾分鐘內被細胞降解。然而，與此同時，有可能通過特異性修飾分子來防止這種情況。這大大延長了它們的壽命，在這項研究中延長了兩周。

此外，人工mRNA的化學成分與天然mRNA略有不同。這可以防止免疫系統在注射分子后干預并引發炎癥反應。2023年，匈牙利科學家Katalin Karikó和她的美國同事Drew Weissman因這一發現獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。斯特萊布哈特解釋說:“由于在SARS-CoV-2大流行期間投入使用的BioNTech和Moderna等mRNA疫苗的開發，我們現在也知道如何使這些分子更有效。”

斯特雷特哈德、拉布和貝克爾現在正在尋找合作伙伴，加入這個轉化項目的下一步:對卵巢癌患者進行測試。“現在最關鍵的問題是，我們能否將這個概念和結果應用到臨床實踐中，并利用我們的方法來幫助癌癥患者，”Strebhardt說。最新的結果使他非常樂觀，認為卵巢癌治療的潮流最終可能會逆轉。“p53 mRNA并不是一種針對癌細胞特定弱點的正常治療藥物。相反，我們正在修復人體通常非常有效地抑制癌變的自然機制。這是一種完全不同質量的癌癥治療。”

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