長(zhǎng)鏈非編碼RNA可以激活小鼠空間學(xué)習(xí)能力

這篇報(bào)道主要討論了長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）在空間學(xué)習(xí)中的作用，以及研究團(tuán)隊(duì)如何利用這一發(fā)現(xiàn)來(lái)深入理解大腦工作的復(fù)雜機(jī)制。

對(duì)于人和動(dòng)物來(lái)說(shuō)，學(xué)習(xí)新環(huán)境的空間元素是很重要的。然而，這個(gè)過(guò)程在大腦中是如何發(fā)生的仍然知之甚少。長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）在大腦中大量表達(dá)，盡管它們主要在發(fā)育過(guò)程中的作用被研究，但越來(lái)越多的證據(jù)表明它們?cè)诔赡甏竽X中也有功能。   

來(lái)自Weizmann科學(xué)研究所的一個(gè)團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》上發(fā)表的一篇論文中顯示，一種名為Silc1的lncRNA調(diào)節(jié)了小鼠在不熟悉環(huán)境中的空間學(xué)習(xí)。解開(kāi)這些復(fù)雜系統(tǒng)內(nèi)部工作的原理可以幫助科學(xué)家理解神經(jīng)疾病中學(xué)習(xí)信息的喪失是如何發(fā)生的。Rotem Perry研究神經(jīng)元中的非編碼RNA，并對(duì)神經(jīng)發(fā)生感興趣。他們決定嘗試看看是否有任何在再生中重要的lncRNA。

該團(tuán)隊(duì)顯示，Silc1的表達(dá)影響了神經(jīng)元再生過(guò)程中Sox11的表達(dá)。Sox11是一個(gè)主要在胚胎發(fā)育的神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中研究的轉(zhuǎn)錄因子。為了進(jìn)一步研究這種lncRNA的功能，團(tuán)隊(duì)查看了公開(kāi)可用的RNA-seq數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)Silc1和Sox11在海馬體中高度表達(dá)。這使他們專注于研究與海馬體相關(guān)的大腦功能。根據(jù)Ulitsky的說(shuō)法，空間記憶的形成是大腦這一區(qū)域的關(guān)鍵功能。

該團(tuán)隊(duì)將一組小鼠安置在它們的常規(guī)籠子中，并將另一組小鼠放置在一個(gè)新奇的環(huán)境中，其中他們使用了一個(gè)Barnes迷宮，該迷宮由一個(gè)帶有周邊孔洞的圓形升降平臺(tái)組成，其中一個(gè)孔洞連接到一個(gè)逃生隧道。他們使用熒光標(biāo)記RNA的原位雜交方法在小鼠大腦的海馬體中檢測(cè)到了Silc1和Sox11。“這樣，我們真的可以看到它的表達(dá)位置以及在新環(huán)境中的變化，”P(pán)erry說(shuō)。

與通常飼養(yǎng)的小鼠相比，放置在新環(huán)境中的動(dòng)物表達(dá)了更多的Sox11和Silc1。然后，研究人員通過(guò)刪除Silc1來(lái)確定Silc1的表達(dá)是否驅(qū)動(dòng)Sox11的表達(dá)。在成年小鼠中缺乏Silc1的情況下，當(dāng)放置在新環(huán)境中時(shí)，這些Sox11靶標(biāo)表達(dá)減少，這轉(zhuǎn)化為Sox11蛋白產(chǎn)生的減少。“我們真的很驚訝地發(fā)現(xiàn)它表現(xiàn)得像一個(gè)立即早期基因，”P(pán)erry說(shuō)。

接下來(lái)，研究人員調(diào)查了Silc1和Sox11在海馬體中的作用。由于空間學(xué)習(xí)和短期記憶存儲(chǔ)發(fā)生在海馬體中，因此研究小組使用Morris水迷宮和Barnes迷宮在正常小鼠或Silc1缺陷小鼠中研究了這些參數(shù)。在Morris水迷宮中，小鼠在一個(gè)裝有不透明水的容器中游泳，使用放置在容器周圍的視覺(jué)線索來(lái)指導(dǎo)自己找到水下平臺(tái)。與正常表達(dá)Silc1的小鼠相比，Silc1缺陷小鼠在各自迷宮中學(xué)習(xí)平臺(tái)和逃生隧道的位置所需的時(shí)間更長(zhǎng)。然而，到迷宮探測(cè)結(jié)束時(shí)，Silc1缺陷小鼠和正常小鼠的表現(xiàn)相當(dāng)，這表明Silc1缺陷不會(huì)損害長(zhǎng)期記憶。

“非常酷的是，長(zhǎng)非編碼受到新奇事物的調(diào)節(jié)——你有一個(gè)生理刺激，它如此特異地調(diào)節(jié)這個(gè)長(zhǎng)非編碼RNA，然后你還可以區(qū)分它影響的兩種記憶類型：空間記憶，但不影響長(zhǎng)期記憶，”烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（University Medical Center Utrecht）的翻譯神經(jīng)科學(xué)家Jeroen Pasterkamp說(shuō)，他沒(méi)有參與這項(xiàng)研究。

為了確定Silc1和Sox11的表達(dá)如何影響空間學(xué)習(xí)，該小組在小鼠中過(guò)表達(dá)了Sox11，進(jìn)行了RNA測(cè)序，并鑒定了由Sox11激活的一組基因。其中許多在胚胎發(fā)育過(guò)程中也被上調(diào)。在缺乏Silc1的情況下，當(dāng)動(dòng)物被引入到一個(gè)新的環(huán)境中時(shí)，這些Sox11靶標(biāo)不會(huì)表達(dá)。

在后續(xù)分析中，研究小組對(duì)正常小鼠和Silc1缺陷小鼠的海馬體組織進(jìn)行了單核RNA測(cè)序和基因本體論分析，以探索Sox11調(diào)節(jié)基因的功能。他們發(fā)現(xiàn)，這些基因中有許多與突觸傳遞、軸突引導(dǎo)和樹(shù)突定位等活動(dòng)相對(duì)應(yīng)。他們得出結(jié)論，Sox11在發(fā)育過(guò)程中用于神經(jīng)發(fā)生的許多途徑也被用于成人大腦的學(xué)習(xí)，此時(shí)它們通過(guò)Sox11的活動(dòng)依賴于Silc1。

“我們看到，通常認(rèn)為只在大腦生長(zhǎng)和形成時(shí)才會(huì)發(fā)生的程序在記憶形成過(guò)程中被重新激活，”Ulitsky說(shuō)。“但另一方面，我們看到激活這個(gè)程序的長(zhǎng)非編碼RNA實(shí)際上在胚胎中根本沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。”

總的來(lái)說(shuō)，這段文本討論了新的研究發(fā)現(xiàn)，即特定的長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）在空間學(xué)習(xí)中發(fā)揮重要作用，并指出這一發(fā)現(xiàn)可能有助于我們深入理解大腦如何形成空間記憶以及神經(jīng)疾病的發(fā)病機(jī)制。