活細(xì)胞蛋白質(zhì)降解新途徑“二價(jià)膠”

活細(xì)胞類似于高度組織化的小城鎮(zhèn)——除了能源生產(chǎn)、運(yùn)輸系統(tǒng)和建筑，細(xì)胞還需要有效的廢物處理。大多數(shù)塑造和維持細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)只有有限的半衰期，最終必須與有缺陷和不需要的蛋白質(zhì)一起被處理掉。這項(xiàng)至關(guān)重要的任務(wù)落在了一種被稱為泛素連接酶的特殊酶身上，這種酶給過(guò)時(shí)的蛋白質(zhì)貼上降解標(biāo)簽，引導(dǎo)它們進(jìn)入細(xì)胞的再循環(huán)中心——蛋白酶體。泛素作為分子標(biāo)記，確保目標(biāo)蛋白被有效地處理處理。

然而，細(xì)胞并不總是能夠識(shí)別和標(biāo)記每一個(gè)有害的蛋白質(zhì)與泛素相應(yīng)。許多疾病，如癌癥或阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病，都是因?yàn)橛泻Φ鞍踪|(zhì)在細(xì)胞中積聚而產(chǎn)生的。這就是CeMM的Georg Winter小組的研究所在:通過(guò)一種稱為“靶向蛋白質(zhì)降解”的技術(shù)，有害或不需要的蛋白質(zhì)可以被泛素標(biāo)記并在蛋白酶體中被破壞，有效地重新編程細(xì)胞的廢物處理系統(tǒng)。

到目前為止，這種方法有兩種方法:一種是將一種化學(xué)試劑(所謂的PROTACs)引入細(xì)胞，將其附著在待降解蛋白質(zhì)的一側(cè)和另一側(cè)的泛素連接酶上，從而直接將兩者連接起來(lái)，并標(biāo)記出需要降解的蛋白質(zhì)?；蛘撸ㄟ^(guò)向細(xì)胞中引入一種“分子膠”，這種“分子膠”附著在連接酶上，從而誘導(dǎo)它識(shí)別并標(biāo)記不需要的蛋白質(zhì)以進(jìn)行降解。在這項(xiàng)發(fā)表在《Nature》雜志上的新研究中(DOI: 10.1038/s41586-024-07089-6)，由Georg Winter (CeMM)和Alessio Ciulli(鄧迪大學(xué))領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)揭示了結(jié)合這兩種現(xiàn)有策略的第三種方法:所謂的“分子內(nèi)二價(jià)膠”(IBGs)附著在要降解的蛋白質(zhì)上的兩點(diǎn)上，使其輕微彎曲，從而改變其表面。這種改變被泛素連接酶識(shí)別，從而標(biāo)記蛋白質(zhì)的降解。

這種方法為開(kāi)發(fā)用于治療癌癥和其他疾病的藥物開(kāi)辟了全新的可能性。與其他靶向蛋白質(zhì)降解方法一起，這種方法有可能治療許多以前無(wú)法治療的疾病。

“到目前為止，我們經(jīng)常偶然發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致靶向蛋白質(zhì)降解的藥物。然而，我們?cè)搅私膺@個(gè)系統(tǒng)是如何工作的，我們就越接近于能夠有意識(shí)地設(shè)計(jì)出這樣的藥物，”Georg Winter研究小組的博士后研究員Matthias Hinterndorfer說(shuō)。因此，這一新發(fā)現(xiàn)為靶向蛋白降解的機(jī)制和治療機(jī)會(huì)提供了重要的見(jiàn)解。

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