活細胞蛋白質降解新途徑“二價膠”

活細胞類似于高度組織化的小城鎮——除了能源生產、運輸系統和建筑，細胞還需要有效的廢物處理。大多數塑造和維持細胞功能的蛋白質只有有限的半衰期，最終必須與有缺陷和不需要的蛋白質一起被處理掉。這項至關重要的任務落在了一種被稱為泛素連接酶的特殊酶身上，這種酶給過時的蛋白質貼上降解標簽，引導它們進入細胞的再循環中心——蛋白酶體。泛素作為分子標記，確保目標蛋白被有效地處理處理。

然而，細胞并不總是能夠識別和標記每一個有害的蛋白質與泛素相應。許多疾病，如癌癥或阿爾茨海默氏癥等神經退行性疾病，都是因為有害蛋白質在細胞中積聚而產生的。這就是CeMM的Georg Winter小組的研究所在:通過一種稱為“靶向蛋白質降解”的技術，有害或不需要的蛋白質可以被泛素標記并在蛋白酶體中被破壞，有效地重新編程細胞的廢物處理系統。

到目前為止，這種方法有兩種方法:一種是將一種化學試劑(所謂的PROTACs)引入細胞，將其附著在待降解蛋白質的一側和另一側的泛素連接酶上，從而直接將兩者連接起來，并標記出需要降解的蛋白質。或者，通過向細胞中引入一種“分子膠”，這種“分子膠”附著在連接酶上，從而誘導它識別并標記不需要的蛋白質以進行降解。在這項發表在《Nature》雜志上的新研究中(DOI: 10.1038/s41586-024-07089-6)，由Georg Winter (CeMM)和Alessio Ciulli(鄧迪大學)領導的團隊揭示了結合這兩種現有策略的第三種方法:所謂的“分子內二價膠”(IBGs)附著在要降解的蛋白質上的兩點上，使其輕微彎曲，從而改變其表面。這種改變被泛素連接酶識別，從而標記蛋白質的降解。

這種方法為開發用于治療癌癥和其他疾病的藥物開辟了全新的可能性。與其他靶向蛋白質降解方法一起，這種方法有可能治療許多以前無法治療的疾病。

“到目前為止，我們經常偶然發現導致靶向蛋白質降解的藥物。然而，我們越了解這個系統是如何工作的，我們就越接近于能夠有意識地設計出這樣的藥物，”Georg Winter研究小組的博士后研究員Matthias Hinterndorfer說。因此，這一新發現為靶向蛋白降解的機制和治療機會提供了重要的見解。

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