揭示蛋白p21對衰老細胞進行免疫監視機制

　　復雜的多細胞生物會遭受無數的細胞應激，這些應激可以通過細胞內在的適應和修復機制來控制。未能從中恢復的細胞會激活導致細胞受控死亡或細胞衰老的途徑，從而限制了腫瘤轉化的風險。越來越多的證據表明，細胞間的交流在應對細胞應激方面也發揮著重要作用。例如，經歷DNA損傷的細胞展示促進淋巴細胞識別的細胞表面配體，并分泌吸引髓樣細胞的細胞因子。此外，經歷細胞衰老的細胞產生稱為衰老相關分泌物表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）的生物活性分泌蛋白組（bioactive secretome），這有利于免疫系統識別衰老細胞。

　　因遭受應激而變得衰老的細胞與癌癥以外的多種生物過程有關，包括發育、組織修復、老化和年齡相關性疾病，這可能歸因于SASP的旁分泌作用。為了更好地了解衰老細胞的分子特性，來自美國梅奧診所的研究人員在一項新的研究中試圖通過篩選在應激源、細胞類型和哺乳動物物種中保守的衰老相關超級增強子附近的基因來確定衰老細胞身份的關鍵決定因素。通過這種方法，他們確定了p21（Cdkn1a），它編碼細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑p21，并對它從細胞**經歷應激到變得衰老時的功能進行了深入分析。相關研究結果發表在2021年10月29日的Science期刊上，論文標題為“p21 produces a bioactive secretome that places stressed cells under immunosurveillance”。

　　這些作者發現p21除了維持衰老細胞的細胞周期停滯的功能外，還在通過蛋白Rb依賴性轉錄（包括選定的SMAD和STAT轉錄因子）建立SASP方面起著突出的作用。盡管這一轉錄程序在衰老細胞中仍然活躍，但p21啟動這一程序是對與細胞周期停滯同時發生的細胞應激作出的**反應。由此產生的即時早期分泌蛋白組，他們稱之為p21激活的分泌表型（p21-activated secretory phenotype, PASP），涉及幾百種因子，包括招募巨噬細胞來監視p21升高的應激細胞（即遭受應激的細胞）的趨化因子CXCL14。在小鼠肝臟中，如果細胞在誘導后4天內使p21水平恢復正常，這些巨噬細胞就會脫離。然而，如果p21仍然升高，相鄰的巨噬細胞就會向M1表型分化，而細胞毒性T淋巴細胞就會到來，在衰老的經典標志物尚未檢測到時靶細胞消除。這種情況也發生在致癌性KRAS介導的p21誘導下，突出了未被發現的免疫監視機制與腫瘤抑制的生理學相關性。相比之下，CDK抑制劑p16在衰老細胞中經常升高，也通過Rb低磷酸化停止細胞周期的進展，但在小鼠肝臟中過量表達時并不誘導免疫監督。雖然p16誘導產生的即時早期分泌蛋白組主要由與PASP重疊的因子組成，但因子要少得多，而且沒有CXCL14。對CDK抑制劑p21的研究進一步表明，協調誘導細胞周期停滯和免疫監視是p21的一個獨特的特征。

　　綜上所述，這項新的研究表明，在應對細胞應激時，p21改變了Rb的轉錄調控特性，不僅抑制了細胞周期進展所需的基因，還激活了一大批涉及不同生物功能的基因，包括免疫監視。通過及時招募巨噬細胞到應激細胞，p21設置了一個生物定時器，允許受壓細胞在一段時間內休整，從而使p21正常化。當免疫反應從監視模式過渡到清除模式時，這個定時器就會失效。因此，p21提供了**道防線，防止功能失調的細胞發生癌變或引起病變。鑒于p21是p53的靶基因，重要的是要確定這種p21控制的免疫清除機制在缺乏功能性p53的癌細胞中是否受到干擾，如果是，則要探索重新激活它的干預措施的治療效果。