靶向源頭根治tau去磷酸化嵌合體的產生

在阿爾茨海默病（AD）和其他許多tau蛋白病變中，tau蛋白的異常過度磷酸化和積累在神經(jīng)退行性過程中起著關鍵作用。病理性tau蛋白的積累在阿爾茨海默病(AD)和許多其他tau病的神經(jīng)變性中起關鍵作用。因此，改善腦內病理性tau聚集是藥物開發(fā)的重要方向。然而，由于tau蛋白本身在維持細胞結構和功能方面起著多方面的生理作用，因此針對tau蛋白一般形式的傳統(tǒng)策略可能有些武斷。

由于tau的病理性過度磷酸化引發(fā)了tau病變中神經(jīng)原纖維纏結和神經(jīng)變性的形成，因此特異性下調tau磷酸化可能會更精細地用于這些疾病的治療。然而，直接使用tau激酶抑制劑或磷酸酶激活劑會產生不可接受的毒副作用，因為這些酶中的每一種都同時調節(jié)除tau蛋白外的許多信號通路。

因此，選擇性地消除過度磷酸化的tau蛋白為這些疾病的治療提供了希望。

Jian-Zhi Wang教授(華中科技大學同濟醫(yī)學院病理生理教研室)、Jie Zheng教授(北京大學基礎醫(yī)學院神經(jīng)生物學教研室)、Xiaochuan Wang教授(華中科技大學同濟醫(yī)學院病理生理教研室)牽頭提出了一種策略，稱為去磷酸化靶向嵌合體（DEPTACs），該策略旨在特異性地劫持磷酸酶與tau蛋白結合，以削弱其過度磷酸化的狀態(tài)。

為了實現(xiàn)tau的特異性去磷酸化，Wang和她的團隊概念化了一種策略，即去磷酸化靶向嵌合體(DEPTAC)，它能夠特異性地劫持tau的磷酸酶以削弱其過度磷酸化(圖1)。DEPTAC由以下基序組成：(1)專門識別和結合tau的“彈頭”(2)招募磷酸酶的“錨”(3)基序間連接體(4)必要時穿透細胞膜的序列。

首先，他們對每個組成基序進行逐步優(yōu)化以生成新的DEPTAC，該DEPTACs在促進病理性tau的去磷酸化和隨后的清除方面顯示出合理的功效。

隨后，他們對選定的嵌合體之一D16進行了進一步的探索。他們發(fā)現(xiàn)D16在體外對神經(jīng)毒性K18-tau種子引起的神經(jīng)退行性變有顯著的療效。此外，靜脈注射D16還能減輕AD小鼠腦內的tau病理，改善記憶缺陷。

這些結果表明，DEPTACs是tau過度磷酸化的靶向調節(jié)劑，具有治療AD和其他tau病的潛力。DEPTACs的設計和優(yōu)化基于對tau蛋白病理學的深入理解，以及對磷酸酶活性和功能的精確調控。通過這種方法，開發(fā)出一種新的治療策略，它不僅能夠針對特定的病理過程，還能夠減少對正常細胞功能的潛在影響。D16的成功應用展示了DEPTACs在疾病模型中的治療潛力，為未來的臨床研究和藥物開發(fā)提供了新的方向。

此外，這項研究還強調了跨學科合作的重要性，結合了分子生物學、神經(jīng)科學和藥物化學等領域的專業(yè)知識。通過這種合作，研究人員能夠開發(fā)出創(chuàng)新的治療方法，為目前尚無有效治療手段的疾病提供了新的希望。隨著進一步的研究和開發(fā)，DEPTACs可能成為治療阿爾茨海默病和其他tau蛋白病變的有效藥物，改善患者的生活質量，并減輕全球健康負擔。

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