研究發現了DNA復制的關鍵質量控制機制

當人體細胞分裂時，它們必須首先精確復制自己的DNA。DNA復制是所有生物體中最重要的過程之一，它充滿了突變的風險，突變可能導致細胞死亡或癌癥發生。DNA復制過程是由多種具有高度特化功能的蛋白質復合物完成的，包括DNA的解旋和兩條解旋DNA單鏈的復制。這個過程類似于工廠的裝配線，由大量數據串纏繞組成的“線團”被解開，允許特定的部分被修飾和復制。生物學家對這個過程是如何開始和進行的已經有較多了解，但對它是如何響應意外停止或暫停、特別是如何維持復制過程中的質量控制仍知之甚少。

賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院和利茲大學的生物學家們在細胞中發現了一種在DNA復制過程中調節蛋白質穩定性的蛋白復合物。今天發表在《Cell》雜志上的這一發現具有里程碑意義，推進了對DNA復制的理解，有助于解釋一系列令人費解的遺傳疾病，并可能為未來神經和發育障礙治療的發展提供信息。

“我們已經發現了細胞中一個關鍵的DNA復制質量控制機制，”資深通訊作者Roger Greenberg醫學博士是賓夕法尼亞大學基因組完整性中心主任，賓夕法尼亞大學巴斯爾BRCA中心基礎科學主任。“我們體內每天都有數萬億個細胞分裂，這需要精確地復制我們的基因組。我們的工作描述了一種在DNA復制過程中調節蛋白質穩定性的新機制。我們現在對這個復雜的生物過程中的重要一步有了更多的了解。”

先前的研究已發現，一些蛋白質通過誘導DNA鏈上的DNA復制成分的分解和再循環來阻止一條DNA鏈上的復制。在這項研究中，研究人員使用低溫電子顯微鏡、基于CRISPR的突變分析和其他先進技術，獲得以下幾個新發現

? SPATA5-SPATA5L1 與C1orf109-CINP異二聚體伴侶與結合，形成異六聚物復合物 (55LCC)

? 55LCC與染色質相關，并表現出DNA刺激的ATP酶活性

? 55LCC缺失會導致蛋白質毒性、復制應激和基因組不穩定

? 55LCC響應復制叉的損傷，處理復制復合物底物

具體來說，就是作者綜合結構生物學方法證明，異二聚體伴侶C1orf109-CINP與 SPATA5-SPATA5L1相互作用形成復合物55LCC，在圓柱形ATP酶馬達上方形成漏斗狀結構（見圖），表現出復制叉DNA刺激的ATP酶活性提供動力，這個蛋白復合物能夠響應復制叉的損傷，與DNA復制復合物相互作用，似乎可以展開緊密折疊的復制復合物，使其被蛋白質剪切酶切碎并清除。55LCC顯示的ATP酶活性能夠被復制叉DNA特異性增強，并與半胱氨酸蛋白酶依賴的復制體底物裂解偶聯，以響應復制叉損傷。缺乏55LCC復合物會引起泛素非依賴性的蛋白質毒性、復制應激和嚴重的染色體不穩定，復制可能會受阻，受影響的細胞會停止分裂。研究人員推測，55LCC可能不僅參與調控與細胞分裂相關的DNA復制過程，對于復制叉進展和基因組穩定至關重要，還參與調控DNA損傷性病變阻斷復制的過程。55LCC也可能與蛋白質循環有關——蛋白質循環是另一個對細胞健康至關重要的過程。

基礎科學發現的臨床意義

眾所周知，組成55LCC相關的遺傳突變與包括聽力喪失、認知和運動障礙以及癲癇在內的兒童綜合癥有關。科學家在他們的實驗中表明，這些致病突變傾向于降低55LCC的結構穩定性或影響其與其他蛋白質的相互作用，這可能為相關人類神經發育障礙的致病變異提供了理論依據。Roger Greenberg說:“這項工作有望標志著對這些嚴重神經發育綜合癥的深入了解的開始。”“最終，這一發現的影響可能會更廣泛。它可能會導致減輕與55LCC功能障礙相關的臨床問題，包括癲癇、聽力損失、智力遲鈍和骨髓功能不全。”他的團隊正在繼續研究55LCC是如何工作和被調節的，包括了解告訴55LCC變得活躍并開始展開DNA復制復合體的精確信號。

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