HIV-1糖鏈靶向的分子印跡人工中和抗體研究重要進(jìn)展

HIV-1是導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的主要病原體，其可利用宿主細(xì)胞糖基化等途徑來(lái)加工病毒包膜蛋白（Env），Env表面的糖鏈能夠遮蔽抗原表位，保護(hù)蛋白質(zhì)免受免疫監(jiān)視，被稱之為“糖盾”。研究發(fā)現(xiàn)Env的糖基化修飾有著高度保守的結(jié)構(gòu)，被視為抑制 HIV-1 感染的重要突破口之一，但由于免疫原性較弱，針對(duì)病毒糖鏈的抗體難以獲得，且現(xiàn)有靶向Env糖鏈的中和抗體存在半衰期短和易于引發(fā)逃逸突變等缺點(diǎn)。分子印跡（Molecular Imprinting）技術(shù)通過(guò)模板分子空間結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點(diǎn)來(lái)模擬抗原-抗體之間的相互作用，從而精確識(shí)別目標(biāo)分子。分子印跡材料有著**的分子識(shí)別性能和穩(wěn)定性，被稱之為人工抗體，已被廣泛應(yīng)用于色譜分離、生物傳感、藥物遞送和仿生催化等諸多領(lǐng)域。基于此，吉林大學(xué)于湘暉教授/胡良海教授團(tuán)隊(duì)和中科院大連化物所葉明亮研究員團(tuán)隊(duì)合作，開(kāi)發(fā)了針對(duì) HIV-1表面蛋白"糖盾"的分子印跡人工抗體材料，從而有效抑制病毒對(duì)細(xì)胞的感染，相關(guān)研究?jī)?nèi)容以“Glycan Imprinted Nanoparticle as Artificial Neutralizing Antibody for Efficient HIV-1 Recognition and Inhibition”為題在Nano Letters在線發(fā)表。

本研究以生物相容性較高的SiO₂為內(nèi)核，以HIV-1病毒糖鏈分子為模板，以可與糖鏈上的順式二羥基進(jìn)行可逆共價(jià)反應(yīng)的硼酸基團(tuán)為功能單體，制備了分子印跡納米微球。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示所制備的分子印跡材料對(duì)HIV-1病毒顆粒具有媲美抗體的選擇性和結(jié)合力，且可抵抗血漿等復(fù)雜基質(zhì)的干擾，為其在真實(shí)環(huán)境中的應(yīng)用提供了保障。針對(duì)于HIV-1病毒表面糖鏈的定量蛋白質(zhì)組學(xué)的分析揭示了Env糖鏈結(jié)構(gòu)的序列特異性，是良好的結(jié)合靶點(diǎn)。競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步表明了Env糖鏈?zhǔn)怯≯E空腔的親和作用位點(diǎn)，從而通過(guò)阻斷Env蛋白與宿主細(xì)胞受體CD4的結(jié)合來(lái)抑制病毒的復(fù)制與感染。細(xì)胞水平抗感染實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該印跡材料對(duì)HIV-1一級(jí)（tier 1）毒株和難以被天然抗體中和的二級(jí)（tier 2）毒株均表現(xiàn)出良好的中和效果；同時(shí)對(duì)病毒長(zhǎng)期復(fù)制的抑制效果也非常顯著，在9天內(nèi)可以將HIV-1的病毒載量控制在對(duì)照組的1%以下，有效控制了病毒的復(fù)制。靶向糖鏈的分子印跡人工中和抗體為HIV-1的納米治療提供了新的解決方案，有著廣闊的應(yīng)用前景。

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